fotografier av Vietnamkriget och den amerikanska medborgarrättsrörelsen inspirerade honom att bli fotograf. Medan han undervisade i fotografering arbetade han som lastbilschaufför och som lärlingsnyhetsredaktör.
1980, efter att ha arbetat i flera år som tidningsfotograf i New Mexico, flyttade han till New York för att börja en karriär som frilansfotograf. Hans första utländska uppdrag var att täcka civila stridigheter i Nordirland 1981 under IRA hungerstrejk. Sedan dess har Nachtwey ägnat sig åt att dokumentera krig, konflikter och kritiska sociala frågor, fotografera vanliga människor i historiens sak. Han har arbetat med omfattande fotografiska uppsatser i El Salvador, Nicaragua, Guatemala, Libanon, Västbanken och Gaza, Israel, Indonesien, Thailand, Indien, Sri Lanka, Afghanistan, Filippinerna, Sydkorea, Somalia, Sudan, Rwanda, Sydafrika, Ryssland, Bosnien, Tjetjenien, Kosovo, Rumänien, Brasilien och USA.James Nachtwey har varit kontraktsfotograf med Time magazine sedan 1984. Han var associerad med Black Star från 1980 till 1985 och var medlem i Magnum mellan 1986 och 2001. År 2001 blev han av grundarna av fotobyrån VII. han fick många utmärkelser inklusive två World Press Photo Of The Year awards, fem Robert Capa guldmedaljer, ICP Infinity Award och W. Eugene Smith Grant i humanistisk Fotografi. Han är medlem i Royal Photographic Society och har en hedersdoktor i konst från Massachusetts College of Art.