JOP. Journal of the Pancreas

nyckelord

cetuximab; läkemedelsbehandling; Epidermal tillväxtfaktor; erlotinib; pankreatiska neoplasmer; panitumumab; Proteinkinashämmare; Receptor, Epidermal tillväxtfaktor

förkortningar

ADL: aktiviteter i det dagliga livet; BSA: kroppsyta; CTC: vanliga toxicitetskriterier; CTCAE: vanliga terminologikriterier för biverkningar; CTG: kliniska Prövningsgrupp; HR: hazard ratio; NCI: National Cancer Institute, USA. National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: solbränna skyddsfaktor

intressekonflikt

författarna har inga potentiella intressekonflikter

Inledning

med cirka 37,680 nya fall och 34,290 dödsfall beräknas i 2008, pankreas adenokarcinom representerar den fjärde ledande orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA . Vid diagnostidpunkten uppvisar 80% av patienterna lokalt avancerad, oreserverbar eller metastatisk sjukdom, vilket representerar ett signifikant terapeutiskt dilemma . Kirurgi är den enda botande behandlingen för bukspottkörtelcancer, men även då är långvarig överlevnad mindre än 20%, vilket tyder på behovet av adjuvansbehandling (kemoterapi eller/och strålbehandling). Gemcitabin, en nukleosidanalog, har visat blygsam fördel i total överlevnad och symtomkontroll , medan tillsatsen av ett andra cytotoxiskt medel (5-FU, cisplatin, oxaliplatin) visade en signifikant fördel vad gäller svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad, men gav inte någon signifikant övergripande överlevnadsfördel .

nyligen har fas III National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) – studien visat en statistiskt signifikant överlevnadsfördel av kombinationen av gemcitabin plus epidermal growth factor receptor (EGFR) – hämmaren erlotinib jämfört med gemcitabin ensam . Den kombinerade behandlingsarmen visade en 18% minskning av risken för dödsfall eller en total 22% förbättring av överlevnaden än gemcitabin ensamarmen, och den var statistiskt överlägsen i 1 års överlevnad (23,8% mot 19,4%; P=0,028) och i medianöverlevnad (6,4 mot 6,0 månader) . Baserat på dessa data Har US Food and Drug Administration (FDA) beviljat godkännande för erlotinib att administreras i kombination med gemcitabin för behandling av avancerad bukspottkörtelcancer.

Erlotinib är en mycket specifik epidermal tillväxtfaktorreceptor (HER1/EGFR) tyrosinkinashämmare . Det hämmar ATP-bindningen till HER1 / EGFR tyrosinkinas i normala celler och tumörceller. Flera humana maligniteter är associerade med avvikande uttryck av epidermal tillväxtfaktorreceptor. Det senare har varit relaterat till kemoresistens och dålig prognos . Tyrosinkinas HER1 / EGFR är ett potentiellt mål för terapeutisk intervention i äggstockscancer, huvud, nacke, lunga, Bröst, urinblåsa och andra skivepitelcancer .

den vanligaste biverkningen hos patienter som får erlotinib är hudutslag, såsom diskuteras nedan, och diarre. Andra rapporterade biverkningar inkluderade interstitiell lungsjukdom, särskilt efter behandling med gemcitabin och erlotinib, möjligen på grund av läkemedelsinteraktioner .

hudutslag är den vanligaste biverkningen av erlotinib-administrering hos patienter med metastaserad bukspottkörtelcancer, vilket ibland leder till att denna potentiellt fördelaktiga behandling avbryts. Vidare är behandling av denna speciella patientgrupp huvudsakligen palliativ och bevarande av livskvaliteten bör vara den behandlande läkarens huvudprioritet. Hudutslag hämmar ofta livskvaliteten avsevärt och behöver därför insisterande hantering. I detta manuskript granskar vi befintliga data om patogenesen av erlotinib-inducerad hudutslag och vi ger riktlinjer för dess hantering

erlotinib-inducerad hudutslag

incidens

hudutslag har dokumenterats som en av de vanligaste biverkningarna hos patienter som får erlotinib och andra EGFR-hämmare som förekommer hos minst 79% patienter behandlade med erlotinib . I själva verket finns det hög förekomst av utslag hos patienter som behandlas med EGFR-hämmare, från 50 till 100% . Grad 3-4 utslag (författarna använde de gemensamma Terminologikriterierna v2.0 (CTC) klassificering av National Cancer Institute (NCI), US National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) dokumenterades hos 9% av erlotinib-behandlade patienter som krävde dosreduktion hos 6% och avbrytande hos 1% av patienterna . Liknande resultat (5%) förekom i pankreascancerstudien, med dosreduktion hos 2% patienter och utsättning hos 1% .

patogenes av erlotinib-inducerad hudutslag

patogenes underliggande erlotinib-associerade utslag förblir ofullständigt förstått men störningar i follikulär och interfollikulär epidermal tillväxtsignalväg anses spela en viktig roll. Utslaget utvecklas så tidigt som tre dagar efter påbörjad behandling med erlotinib, med medianstart de åtta dagarna . Det liknar akne och har makroskopiskt beskrivits som väl avgränsad erytematös papulopustulär med lesioner som sträcker sig från pin-head till linsstorlek. Skorpor och klåda har också noterats , ibland liknar seborrheisk dermatit eller pityrosporumfollikulit. Även om utslag ofta kallas” akneiform”, är det inte akne och bör inte behandlas som akne. Vanligtvis drabbade områden inkluderar ansikte, nacke och övre bröstkorg . På mikroskopisk nivå har lymfocytisk perifollikulit eller suppurativ ytlig follikulit sekundär till follikelbrott visualiserats av Busam et al. .

interferens med follikulär och interfollikulär epidermal tillväxtsignalväg anses spela en viktig roll. Utslaget utvecklas så tidigt som tre dagar efter påbörjad behandling med erlotinib, med medianstart de åtta dagarna . Det liknar akne och har makroskopiskt beskrivits som väl avgränsad erytematös papulopustulär med lesioner som sträcker sig från pin-head till linsstorlek. Skorpor och klåda har också noterats , ibland liknar seborrheisk dermatit eller pityrosporumfollikulit. Även om utslag ofta kallas” akneiform”, är det inte akne och bör inte behandlas som akne. Vanligtvis drabbade områden inkluderar ansikte, nacke och övre bröstkorg . På mikroskopisk nivå har lymfocytisk perifollikulit eller suppurativ ytlig follikulit sekundär till follikelbrott visualiserats av Busam et al. .

förutom att stimulera epidermal tillväxt, hämma differentiering, spelar EGFR också en kritisk roll för att skydda mot UV-inducerad skada, hämma inflammation och påskynda sårläkning. EGFR är känt för att uttryckas i epidermala keratinocyter, sebaceous och eccrine körtlar och hårfollikel epitel, och det största uttrycket förekommer i prolifererande och odifferentierade keratinocyter, som är belägna i de basala och suprabasala skikten i epidermis och yttre rotmantel i hårsäcken. Druginducerad hämning av EGFR tros förändra keratinocytproliferation, differentiering, migration och bindning, och detta kan bidra till att förklara den papulopustulära reaktionen och xeros.

Erlotinib hämmar epidermal tillväxtfaktorberoende cellproliferation vid nanomolär koncentration och blockerar också cellcykelproliferation . Dessa förändringar åtföljs in vitro genom frisättning av inflammatoriska cellkemoattraktiva medel som rekryterar leukocyter som leder till keratinocytapoptos och därefter ömhet, papulopustules och periungual inflammation. Dessa förändringar kan också gynna bakteriell överväxt, vilket förvärrar inflammation. Musmodeller tyder på att utslaget är övergående och försvinner med långvarig behandling, kanske som ett resultat av EGFR-receptorblockad. Mitra och Simcock har visat att erlotinib inducerade hudutslag skonade huden i tidigare utstrålade fält. I själva verket Lacouture et al. har förklarat att strålbehandling leder till förstörelse av friska hårsäckar och talgkörtlar. Därför påverkar EGFR-hämmare inte tidigare bestrålade områden. Däremot kan akut strålning leda till inflammation i målområdet på grund av att prolifererande stamceller härledda hudceller är radiosensitiva. Till sist, Harari et al. har föreslagit att erlotinib kan fungera som en radiosensibilisator: papulopustulärt utbrott inträffade på ett nyligen bestrålat ställe efter påbörjad behandling med erlotinib. Mängden strålning som krävs för att framkalla utslag är inte klar. Sammanfattningsvis verkar det som om tidsramen mellan bestrålning och administrering av erlotinib är avgörande för utvecklingen av utslag i bestrålade områden.

Manifestation av utslag

i pivotala studier graderades svårighetsgraden av utslag enligt NCI – CTC version 2.0-kriterierna (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4 – 30-992.pdf) före 2006, och sedan enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 kriterier (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Figur 1, Tabell 1). Detta kriterium är dock främst utformat som ett övervakningsverktyg, och dess användning för att välja interventioner och förutsäga deras effektivitet är inte klart. Dessutom är EGFR-hämmarassocierade utslag i allmänhet

begränsad till ansiktet och övre stammen och kan vara av hög svårighetsgrad vid sådana anatomiska platser. Dessutom förekommer missfärgning, pitting och ridging i samband med nagelförändringar av grad 1 som svar på EGFR-hämmarbehandling. För att övervinna dessa begränsningar har ett enklare, mer EGFR-hämmarfokuserat klassificeringssystem föreslagits (Tabell 2).

klinisk signifikans

det har föreslagits att utslag kan användas som ett objektivt svar på behandlingen och eventuellt associeras med långvarig överlevnad. Studier med flera olika EGFR-medel visar korrelation mellan utslag och klinisk effektivitet. Kutan utslag verkar vara en surrogatmarkör för klinisk nytta .

i NCIC-CTG-studien utvecklade majoriteten av patienterna (81%) utslag av grad 2. Patienter som fick erlotinib och utvecklade utslag visade medianöverlevnad 7, 1 månader (grad 1) eller 11, 1 månader (grad 2) i motsats till 3.3 månader hos patienter som inte utvecklade utslag medan de tog erlotinib. Utslagsutveckling var kopplad till total och progressionsfri överlevnad och dessa korrelationer ökade med Grad (Grad 1 mot inget utslag: hazard ratio (HR) 0,47, P<0,001; grad 2 eller mer mot inget utslag: HR 0,29; P<0,001) . Emellertid var utslag också närvarande hos 18% av placebo som tog patienter med medianöverlevnad 8, 2 månader. Placebotaking patienter som inte utvecklade utslag hade medianöverlevnad 4,7 månader. I den kombinerade behandlingsarmen (gemcitabin plus erlotinib) utvecklade 81% av patienterna utslag, jämfört med 30% av patienterna i kontrollgruppen.

resultaten är svåra att analysera, eftersom gemcitabin i sig är känt för att inducera hudutslag. Utslaget verkade korrelera med fullständigt svar, partiellt svar och stabil sjukdom (grad 2 eller mer utslag vs. inget utslag HR 0,47, P<0,001) . Patienter på erlotinib och gemcitabin visade en eskalerande medial överlevnad på 10,8 månader (hudutslag av grad 2), 5,7 månader (grad 1) och 5,4 månader (inget utslag). Perez-Soler et al. har rapporterat att utslag upplevdes av alla patienter med ett objektivt svar på erlotinib såväl som hos 95% av 22 patienter med stabil sjukdom i motsats till 54% av 28 patienter med progressiv sjukdom . Slutligen har hudutslag också beskrivits under behandling med andra EGFR-hämmare såsom cetuximab och panitumumab och har kopplats till bättre överlevnad.

det har föreslagits att utslaget förbättras kliniskt med fortsatt behandling. Ändå kan allvarlig utslagsutveckling vara en avgörande orsak till att behandlingen avbryts av patienter på erlotinib utanför kliniska prövningar. Om utslagsutveckling faktiskt är en surrogatmarkör för behandlingsframgång, stoppar patienter som avbryter behandlingen potentiellt en livsförlängande behandling. Det är därför det är viktigt att utnyttja alla tillgängliga medel vid behandling av erlotinib-inducerad hudutslag för att avskräcka patienter från att stoppa det.

dosökning

en viktig fråga är om ökning av dosen av erlotinib kan inducera utslag eller öka svårighetsgraden av utslag hos de patienter som inte utvecklar utslag vid den initiala föreskrivna dosen. Dosen av erlotinib som monoterapi och i kombinationsstudier på icke-småcellig lungcancer är 150 mg per dag. I den pivotala NCIC-studien behandlades 23 patienter med en startdos på 150 mg erlotinib, varav 11 krävde protokollförskrivna dosreduktioner för toxicitet, vilket tyder på att detta kan vara för hög startdos . Farmakokinetiken för erlotinib har visat signifikant variation i tidigare studier med clearance och area under kurvan varierande upp till sju gånger. Det är möjligt att upptrappning av dosen av erlotinib utöver 100 mg hos patienter som inte upplever toxicitet kan vara användbar.

EGFR polymorfism

en fråga uppstår att varför vissa patienter utvecklar utslag och andra inte följer erlotinib. De möjliga förklaringarna kan inkludera, men inte begränsat till individuella skillnader i läkemedelsexponering, immunsystemets integritet eller EGFR-polymorfismer. Som tidigare beskrivits att utslaget vanligtvis utvecklas inom 2 veckor efter behandlingsstart , kan utslag användas som biomarkör i framtida studier, eftersom patienterna efter inledningsperioden kunde stratifieras av om utslag inträffade och randomiserades till olika terapier eller doser av erlotinib.

hantering

eftersom data tyder på att utveckling av utslag hos patienter som utvecklar utslag efter erlotinib tyder på effekt, är det viktigt att utveckla effektiva strategier för att hantera utslag medan behandling med erlotinib fortsätter. Optimal hantering av utslag hos patienter på erlotinib är fortfarande något kontroversiellt, men ett proaktivt tillvägagångssätt bör vidtas för att tillåta patienter att fortsätta att få behandling utan dosavbrott eller läkemedelsavbrott. Det är också viktigt att ge patienter råd om de positiva aspekterna av att utveckla utslag på erlotinib som en del av klinisk hantering av denna biverkning.

allmänna riktlinjer

hudvård. Alla patienter bör uppmuntras att använda en tjock alkoholfri mjukgörare för att förhindra och lindra hudens torrhet .

skydd mot solljus. Patienter kan minimera utbrottets omfattning eller intensitet genom att undvika solbad eller direkt, starkt solljus, hög värme eller fuktighet under behandlingen . Använd solskyddsmedel av solbränna skyddsfaktor (SPF) 15 eller högre.

Sminkrelaterade problem. Utsläppen kan täckas med smink. En dermatologgodkänd täckning kan användas även om någon typ av foundation kan vara användbar. Sminken ska avlägsnas med en allergivänlig (hudvänlig) flytande rengöringsmedel .

lokal terapi. De flesta av lokal terapi involverade användning av aktuella antibiotika (clindamycingel eller lotion) och aktuella steroider. Anekdotiska rapporter om nytta av aktuella antiinflammatoriska (akne) preparat har reposterats. Aktuella antibiotika används vanligtvis när pustler är närvarande eller håller på att utvecklas. Användning eller fördelarna med steroider är kontroversiell. Tillverkarna av cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, USA; Imclone Systems, Inc., New York, NY, USA) avråder från användning av aktuella steroider på grund av potentialen att orsaka smittsamma komplikationer. Men andra institutioner har använt högpotenta medel som clobetasolpropionat i grad 1 eller 2 utslag för att bekämpa inflammation och förhindra infektion . Även hydrokortisonvalerat topisk steroidkräm eller salva har använts i tidigt utslag med bra resultat. Patologi av utslag orsakad av EGFR-hämmare skiljer sig från akne vulgaris, därför bör läkemedel mot akne vulgaris som bensoylperoxid inte användas. I en institution användes akne tvätt, såsom bensoylperoxid vid sänggåendet och hjälpte till att kontrollera cetuximab-relaterat utslag, men ledde till torr hud och en brännande känsla och var inte lika effektiv som steroidkrämer och aktuella antibiotika . Inga sådana data finns för erlotinib.

systemisk terapi. Systemisk terapi sådana steroider (för att minska obehag) och orala antibiotika har använts i utslag av grad 3 eller 4 för att återuppleva symtomen eller behandla komplikationen av utslag. Om infektion misstänks från utslaget misstänks orala antibiotika som tetracykliner (minocyklin) kan användas för att behandla infektionen. Tetracyklin har svaga antiinflammatoriska effekter och rimligt god aktivitet mot Staphylococcus aureus.

behandling av utslag med avseende på Stadium

om patienter utvecklar utslag relaterade till erlotinib föreslås följande ingrepp, baserat på reaktionens svårighetsgrad (tabell 3, Figur 2) .

milda toxiciteter

erlotinib-dosen bör inte ändras för milda toxiciteter. Användning av topisk hydrokortison (1% eller 2,5% kräm) eller clindamycin (1% gel) kan övervägas.

måttlig toxicitet

erlotinibdosen bör ändras baserat på klinisk bedömning. Behandlingsalternativ kan inkludera:

• hydrokortison (2, 5% kräm);

• clindamycin (1% gel);

• pimecrolimus (1% kräm);

• doxycyklin (100 mg, po två gånger om dagen);

• minocyklin (100 mg, po två gånger om dagen).

allvarlig toxicitet

erlotinibdosen bör minskas. Samtidig intervention är densamma som för måttliga toxiciteter, men tillsats av metylprednisolondosförpackning kan övervägas. Om utslag inte löser sig inom 2-4 veckor, trots behandling, rekommenderas avbrott av erlotinibbehandling.

framtida perspektiv

aktuella data tyder på att minst ett utslag av grad 2 behövs för överlevnadsfördel för patienter med bukspottkörtelcancer. Fortfarande många problem kvarstår olösta, såsom effekten av gemcitabin på utslagsutveckling, korrelationen mellan EGFR-status eller närvaron av EGFR-mutationer med närvaron av utslaget. Det är av särskilt intresse att undersöka om en ökning av erlotinibdosen tills utslag utvecklas skulle leda till ökad klinisk nytta. Specificitet av hämning med avseende på andra tyrosinkinasreceptorer har ännu inte karakteriserats fullständigt. Det har ännu inte förstått helt varför patienter som fick placebo utvecklade utslag och visade långvarig överlevnad. Ytterligare studier bör bedöma vilken typ av patienter som kan utveckla utslag. Genotypen hos patienter som utvecklar utslag och svarar på behandling kan spela en viktig roll i behandlingsförloppet.

slutsats

Sammanfattningsvis bör erlotinib-inducerad kutan utslag hanteras så intensivt som möjligt för att fortsätta en potentiellt fördelaktig behandling. Ytterligare studier behövs för att identifiera vilka patienter som har en ökad sannolikhet att utveckla utslag och om en ökning av erlotinibdosen och därmed potentialen för utslagsutveckling skulle ge en klinisk fördel.det är en av de viktigaste frågorna som vi har att göra med. Cancerstatistik, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.

Saif MW. Bukspottkörtelcancer: höjdpunkter från det 42: e årliga mötet i American Society of Clinical Oncology, 2006. JOP. J Bukspottkörteln (Online) 2006; 7:337-48.

Burris HA 3: e, Moore MJ, Andersen J, grön MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Förbättringar i överlevnad och klinisk nytta med gemcitabin som förstahandsbehandling för patienter med avancerad bukspottkörtelcancer: en randomiserad studie. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13. det finns många olika typer av produkter. Erlotinib Plus gemcitabin jämfört med gemcitabin enbart hos patienter med avancerad bukspottkörtelcancer: en fas III-studie av National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.

Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky E. epidermal tillväxtfaktorreceptorn och dess ligander som terapeutiska mål i humana tumörer. Cytokintillväxtfaktor Rev 1996; 7: 133-41.

Davies de, Chamberlin SG. Inriktning på epidermal tillväxtfaktorreceptorn för behandling av karcinom. Biochem Pharmacol 1996; 51: 1101-10.

Baselga J, Mendelsohn J. den epidermala tillväxtfaktorreceptorn som ett mål för behandling i bröstkarcinom. Bröstcancer Res Behandla 1994; 29: 127-38. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture mig. Klinisk presentation och patofysiologi av EGFRI dermatologiska toxiciteter. Onkologi (Williston Park) 2007; 21(11 Suppl 5): 4-9.

Gerdes S, Mrowietz U. follikulärt utslag under behandling med erlotinib (Tarceva). J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 855-7.

Boeck S, Hausmann A, Reibke R, Schulz C, Heinemann V. Allvarlig lung-och hudtoxicitet under behandling med gemcitabin och erlotinib för metastatisk bukspottkörtelcancer. Anticancerläkemedel 2007; 18: 1109-11.

Gutzmer R, Werfel T, Kapp a, Elsner J. kutana biverkningar av EGF-receptorhämning och deras hantering. Hautarzt 2006; 57: 509-13.

National Cancer Institute, USA: s nationella institut för hälsa. Gemensamma Toxicitetskriterier v2. 0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html(Publiceringsdatum 30 April 1999. Åtkomst 14 Januari 2008).

Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Kutana biverkningar hos cancerpatienter behandlade med antiepidermal tillväxtfaktorreceptorantikroppen C225. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.

Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Markörer i epidermal tillväxtfaktorreceptorväg och hudtoxicitet under erlotinib-behandling. Ann Oncol 2008; 19: 185-90. det finns många olika typer av produkter. Hämning av epidermal tillväxtfaktorreceptorassocierad tyrosinfosforylering i humana karcinom med CP-358,774: dynamik för receptorinhibering in situ och antitumöreffekter hos atymiska möss. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 739-48.

Mitra SS, Simcock R. Erlotinib-inducerad hudutslag skonar huden i tidigare strålbehandlingsfält. J Clin Oncol 2006; 24: e28-9.

Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. Temporalt beroende av effekten av strålning på erlotinib-inducerad hudutslag. J Clin Oncol 2007; 25: 2140.

Harari PM, Huang S. strålning kombinerad med EGFR-signalhämmare: huvud-och halscancer fokus. Semin Radiat Oncol 2006; 13: 38-44.

National Cancer Institute, USA: s nationella institut för hälsa. Gemensamma Terminologikriterier för biverkningar v3. 0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (Publiceringsdatum 9 augusti 2006; åtkomst 14 januari 2008)

Perez-Soler R. Utslag som surrogatmarkör för effekt av epidermala tillväxtfaktorreceptorhämmare vid lungcancer. Clin Lungcancer 2006; 8 Suppl 1: S7-14.

Tang PA, Tsao MS, Moore MJ. En genomgång av erlotinib och dess kliniska användning. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 177-93.

Saif MW, Kim R. incidens och hantering av kutan toxicitet associerad med cetuximab. Expert Opin Drug Saf 2007; 6: 175-82.

Saif MW, Cohenuram M. panitumumabs roll i hanteringen av metastatisk kolorektal cancer. Clin Kolorektal Cancer 2006; 6: 118-24. det är en av de mest populära och mest populära produkterna i världen. Korrelation mellan utveckling av utslag och effekt hos patienter behandlade med epidermal tillväxtfaktorreceptor tyrosinkinashämmare erlotinib i två stora fas III-studier. Clin Cancer Res 2007; 13: 3913-21.

Lacouture mig, Melosky BL. Kutana reaktioner på anticancermedel riktade mot epidermal tillväxtfaktorreceptorn: ett dermatologi-onkologiskt perspektiv. Hudterapi Lett 2007; 12: 1-5. det finns många olika typer av produkter. Klinisk betydelse och behandling av hudutslag från erlotinib hos icke-småcelliga lungcancerpatienter: resultat från ett Expertpanelmöte. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 66: 155-62.

per usci-Soler r, Saltz L. kutana biverkningar med HER1 / EGFR-riktade medel: finns det ett silverfoder? J Clin Oncol 2005; 23:5235-46. Jag är en av de mest populära och mest populära. Epidermal tillväxtfaktorreceptorhämmareassocierad kutan toxicitet: ett utvecklande paradigm i klinisk hantering. Onkolog 2007; 12: 610-21.