den matematiska modellen i Alverhag y Martin är ett icke-linjärt dynamiskt system bestående av fyra grupperade delsystem9. Delsystemen är fackliga representationer av människokroppen, där varje fack representerar ett organ eller vävnad där en viktig process för massutbyte utförs. Facken är sammankopplade genom blodflödet. Sedan, med hjälp av en massbalans i facken, kvantifierar vart och ett av delsystemen koncentrationen av ett löst ämne (dvs glukos, insulin, glukagon eller inkretiner). En detaljerad förklaring av systemet och dess nomenklatur kan hittas Kompletterande information.
systemet är en uppsättning av 28 Oder som består av icke-linjära kontinuerliga funktioner. Därför följer att lösningen av systemet(x (t)) finns i en domän \(\mathbb {d}\) så länge de ursprungliga villkoren är i \(\mathbb {d}\). Som ett metodologiskt tillvägagångssätt i detta arbete representeras lösningen av systemet från en statlig rymdteori som vektorn:
där \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots, x_{28}(t))\in \mathbb {d}\subset \mathbb {R}^{28}\) är halvfinerad positiv , vilket betyder att den tillhör uppsättningen \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Med hjälp av statens definition i Eq. (1) definieras systemet som:
där vektorfältet \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) bestämmer tidsutvecklingen för x(t) som börjar vid initialtillstånd (\(x_{0}\)) i initial time (\(t_{0})\) och \(\Pi \in \pi \subset \mathbb {R}^{46}\) innehåller parametrarna i funktionerna som representerar hemodynamiska processer, medan \(\eta \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) innehåller parametrarna i funktionerna som representerar systemets metaboliska hastigheter. Parametervärdena för systemet i Eq. (2) finns i tilläggsinformationen.
modellsimulering och initiering
den matematiska modellen i Eq. (2) simulerar framgångsrikt blodglukosdynamiken i en frisk människokropp efter intravenös glukosinfusion och oralt glukosintag9. För ovanstående anses en ingång till systemet innehålla: (i) en kontinuerlig intravenös glukosinfusionshastighet (\(r_{IVG}\)), som införs i systemet som en insulinhastighet i mg\(\cdot\) (dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), och (ii) ett oralt glukosintag (\(OGC_{0}\)), som introduceras i systemet i mg och det är anslutet till magtömningsprocessen (se tilläggsinformationen). Systemets utgång(y) betraktas som \(x_6=G_{PV}\) och \(x_{14}=i_{PV}\), vars betydelse avser glukos respektive insulin vaskulär koncentration i perifera vävnader. Tidsutvecklingen av y används för att jämföra modellsimuleringen med kliniska data där glukos-och insulinkoncentrationerna tas från ett blodprov av patientens underarm under ett test. För alla simuleringar, modellen i Eq. (2) löstes numeriskt genom att använda ett variabelt steg i funktionen ode45 (Dormand-Prince) av MATLAB18. Simuleringstiden definierades som den kliniska prövningens tidslängd.
för modellinitiering beräknades basaltillståndet \(x^B\) och \(x_0\) från de lösta koncentrationerna i patientens fastande tillstånd. Villkoret \(x^B\) bestäms som den genomsnittliga fastande glukosen och insulinkoncentrationen från blodproverna som samlats in under flera dagar, detta är \(x_6^B\) respektive \(x_{14}^B\). Villkoret \(x_0\) bestäms som fasteglukos och insulinkoncentrationer från ett blodprov vid tiden noll för det kliniska testet; detta är \(x_6(0)\) respektive \(x_{14}(0)\). Matematiskt har fasta tillståndet en fysiologisk korrespondens med systemets steady-state (\(x^*\)) i Eq. (2), Detta är:
sedan, eftersom interstitiella, arteriella och venösa koncentrationer är desamma vid steady-state, beräknas perifera vaskulära data för \(x^B\) och \(x_0\) från arteriella eller venösa data. De återstående 26 komponenterna i \(x^B\) och \(x_0\) erhålls från lösningen av Eq. (3).
Metabolismhastigheter för modellen
de delsystem som beskrivs i tilläggsinformationen är kopplade av de funktioner som representerar metabolismhastigheterna för glukos, insulin, glukagon och inkretiner. Dessa metaboliska hastigheter modelleras matematiskt som konstanta eller linjära funktioner för massackumuleringen i facken; eller multiplikativa funktioner för den metaboliska bashastigheten. Specifikt är de metaboliska hastigheterna i glukos-och glukagon-delsystemen multiplikativa funktioner med följande allmänna form:
där \(r^B\) representerar basalvärdet för metabolismhastigheten r, och varje M är den isolerade effekten av den normaliserade koncentrationen av glukos (\(M^G\)), insulin (\(M^i\)) och glukagon (\(m^{\gamma }\)) av den normaliserade metaboliska hastigheten (\(r^n=r/r^b\)). Ovanstående innebär att \(M^G=M^I=m^\Gamma =1\) när glukos, insulin och glukagon är basala, därför \(r=r^B\). Att representera de karakteristiska sigmoidala icke-linjäriteterna för biologiska datakorrelationer, med undantag för de isolerade effekterna som är tillstånd i systemet i Eq. (2) (dvs \(m_{HGP}^i\) och \(m_{HGU}^i\)), alla isolerade effekter är hyperboliska tangentfunktioner för någon normaliserad del av staten, Detta är:
där \(x^N_i=x_i/x_i^b\) för \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) och \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots, \eta _{j_4} \i h\) med \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) är dimensionslösa parametrar. En lista som innehåller de nominella värdena för parametrarna \(\eta \) finns i tilläggsinformationen. Med hjälp av dessa värden, systemet i Eq. (2) simulerar blodglukosdynamiken efter en intravenös glukosinfusion eller ett oralt glukosintag i en frisk människokropp9. För matematisk modellering av blodglukosdynamiken hos T2DM måste patofysiologin hos T2DM emuleras genom att modifiera värdet på parametrarna för de funktioner som representerar de metaboliska hastigheter som är ansvariga för den karakteristiska hyperglykemin. Ovanstående kommer att beskrivas i”Curve fitting”.
kurvanpassning
i årtionden har olika studier identifierat de metaboliska problemen i samband med progressionen av T2DM hos friska människor19,20. Det har visat sig att dessa problem är relaterade till metabolismen av fetter och kolhydrater19, 20. Metabolismen av den senare är föremål för studier i detta arbete.
huvudsakligen kännetecknas patofysiologin hos T2DM AV19: (i) insulinresistens, definierad som en nedsatt effekt av insulin på glukosupptag i perifera vävnader, (ii) överdriven glukosproduktion i levern på grund av accelererad glukoneogenes och (iii) \(\beta\)- celldysfunktion, representerad av en nedsatt insulinfrisättning i bukspottkörteln. Sedan de matematiska funktionerna i systemet i Eq. (2) modellering av ovannämnda metaboliska hastigheter är: effekten av insulin i perifert glukosupptag(dvs. \(m_{PGU}^I\)), effekten av glukos, insulin och glukagon på glukosproduktionen i levern (dvs., \(M_{HGP}^{g}\), \(m_{HGP}^{i_{\infty }}\) och \(m_{HGP}^{\Gamma _0}\), respektive) och insulinfrisättningen i bukspottkörteln(dvs. \(r_{PIR}\)). Eftersom en liten variation i parametrarna för de efter nämnda metaboliska hastigheterna resulterar i en variation av de lösta koncentrationerna i modellen, i följande avsnitt, terminologin för känslighetsanalysen från Khalil kommer att antas21. Därför kommer ovanstående metaboliska hastigheter att kallas känsliga metaboliska hastigheter.
i vad det följer valdes de känsliga metaboliska hastigheterna för att passa kliniska data för T2DM-patienter. Explicit stöds anpassningen av \(r_{PIR}\) av flera kliniska tester där en minskning av den första fasen av pankreatisk insulinfrisättning hos patienter med T2DM uppvisas22,23,24. Ovanstående överensstämmer med det tidiga förslaget att inducera en partiell försämring av insulinfrisättning från labil-facket för att minska den första fasen av insulinfrisättning hos T2DM-patienter25. På grund av ovanstående studerades funktionerna som representerar den första fasen av insulinfrisättning (X och \(P_\infty\)) och tidsvariationen av mängden labilt insulin redo att frisättas genom en känslighetsanalys som i Khalil21 för att välja parametrar som visar ett stort bidrag till känsligheten på lösning \(x(t;\eta, \pi _0)\). De valda parametrarna identifierades från kliniska data för T2DM-patienter. Resten av parametrarna förblev oförändrade.
statisk och dynamisk passande tillvägagångssätt
för att lösa parameterpassningsproblemet krävs två saker:
-
en uppsättning kliniska data för T2DM-patienter.
-
en matematisk metod för att anpassa sådana data till funktionen som representerar de känsliga metaboliska hastigheterna.
den uppsättning kliniska data som användes för den isolerade effektanpassningen erhölls från utvalda kliniska tester av T2DM-patienter. Villkoren för var och en av de valda artiklarna överensstämmer med de som ursprungligen ansågs för matematisk modellering i Ref.10. Dessa villkor sammanställs i Tabell 1. I de valda artiklarna togs de kliniska data från en uppsättning\ (n_p\) av individ utan någon annan signifikant medicinsk historia än T2DM. För kurvpassning använde vi emellertid det rapporterade medelvärdet av vävnad/organresponsen på lokala förändringar i lösningskoncentrationen hos \(n_p\) ämnen. Ursprungligen, för att matematiskt modellera metabolismhastigheten \(r_{PIR}\), erhöll Grodsky data från ett graderat glukosstegsvar med den isolerade perfuserade bukspottkörteln i rats25. Eftersom det är omöjligt att erhålla dessa data från människor identifierades de valda parametrarna för denna metaboliska hastighet med hjälp av kliniska data från en input–output-strategi för systemet, i Eq. (2). Uppgifterna togs från en OGTT i DeFronzo et al.26, där plasmaglukos och insulinrespons på oralt intag mättes hos nio T2DM-personer efter konsumtion av 1 g/kg-kroppsvikt av oral glukos.
den matematiska metoden som används för att anpassa funktionerna till kliniska data är minsta kvadrater (LSM). I allmänhet ligger LSM att följande relation är uppfylld27:
där z och \(\bar{y}\) är vektorer som innehåller N observationer och \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) är en vektor av P okända parametrar för den känsliga metaboliska hastigheten. För att uppskatta \(\theta\) beräknas n-värdena för g för alla z. Sedan är \(\hat{\theta }\) uppskattningen av vektorn av parametrar som motsvarar \(\theta \) som minimerar restsumman av kvadrater av en objektiv funktion \(Q(\theta )\) över några genomförbara vektorn av parametrar \(\theta \ge 0 \delmängd \Theta \). De isolerade effekterna av de känsliga metaboliska hastigheterna anpassades till kliniska data genom en statisk inställning av LSM. Därefter användes ett dynamiskt tillvägagångssätt för LMS för att identifiera parametrarna för funktionen \(r_{PIR}\). I det följande kommer båda metoderna att beskrivas.
i det statiska tillvägagångssättet, de okända parametrarna från Eq. (5) är grupperade som \(\theta =^T\). Vektorn \(\hat {\theta}\) uppskattas med en iterativ process med följande objektiva funktion:
where\ (y_k\) är kliniska data för medelvärdet av den normaliserade metaboliska hastigheten hos T2DM-patienter respekterar dess basala värde i REF.9, och \(z_k\) är de kliniska data för medelvärdet av den normaliserade lösta koncentrationen som tas från underarmen. Minimering av objektivfunktionen i Eq. (7) löstes numeriskt med funktionen lsqcurvefit i optimeringsverktygslådan för MATLAB18. Den iterativa algoritmen som användes för att hitta \(\hat {\theta}\) var ’trust-region reflective’ som föreslogs i Li28. Efter montering jämförs (\(z_k\),\(y_k\)) grafiskt med de monterade isolerade effektfunktionerna. Därefter ersattes värdena för parametrarna i \(\theta \) med värdena i \(\hat{\theta }\).
i det dynamiska tillvägagångssättet grupperades de valda parametrarna från \(r_{PIR}\) som \(\theta = ^T\) med \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). Vektorn \ (\hat {\theta}\) uppskattades med en iterativ process med följande objektiva funktion:
där \(y_{1K}\) och \(Y_{2K}\) är de kliniska data som erhållits från medelvärdet av glukos respektive insulinkoncentrationer, tagna vid \(z_k\) tiden, vikterna \(w_1\) och \(w_2\) är medelvärdet av basal glukos respektive insulinkoncentrationer; och \(f_1=x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) erhölls från modellsimuleringen. Ovanstående kliniska data togs från DeFronzo et al.26. LSM-problemet i Eq. (8) löstes numeriskt med hjälp av funktionen fmincon i optimeringsverktygslådan för MATLAB18 med den iterativa algoritmen ’interior-point’. Efter identifieringen av parametrarna för \(r_{PIR}\) ersattes värdena i \(\theta \) (från det statiska och dynamiska tillvägagångssättet) med \(\hat{\theta }\) för att emulera patofysiologin för T2DM. Nedan kallas den resulterande modellen T2DM-modellen.
jämförelse av T2DM-modellen med kliniska data
T2DM-modellen simulerades numeriskt för jämförelse med ett kliniskt test i T2DM där blodglukosdynamiken observeras efter olika stimuli. Med tanke på att vägen för glukosinträde i kroppen spelar en viktig roll övergripande glukoshomeostasis26, simulerades T2DM-modellen för följande test: (i) ett programmerat graderat intravenöst glukosinfusionstest (PGIGI) för att redogöra för det snabba svaret på de intravenösa infusionerna och (ii) en OGTT med tanke på en dos av 50 g glukos (50 g-OGTT) och en dos av 75 g glukos (75 g-OGTT) för att redogöra för blodglukosförändringar på grund av magtömningsprocessen och effekterna av inkretinet.
de kliniska data som användes för att jämföra dmt2-modellen med ett PGIGI-test erhölls från Carperntier et al.29. I detta test administrerades glukosen intravenöst i totalt 7 personer med DMT2 (dvs \(n_p = 7\)). Matematiskt är detta att glukosen levererades genom \(r_ {IVG}\) medan \(OGC_0 = 0\). Testets varaktighet var 270 min fördelad enligt följande: en basal provtagningsperiod ansågs var \(r_{IVG} = 0\) från 0 till 30 min, efter detta infördes stegen för intravenös glukosinfusion som \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), och 8 mg (dL min)\(^{-1}\) under en period av 40 min vardera. Villkoren för modellsimulering var \(G_{PV}^B=G_{PV} (0)=157,5\) mg dL\(^{-1}\) och \(i_ {PV}^B=i_{PV} (0)=13,02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
de kliniska data som används för att jämföra dmt2-modellen med en OGTT erhölls från Firth et al.30, och Mari et al.31. I dessa test konsumerades 50 och 75 g oral glukos av totalt 13 respektive 46 personer med dmt2 (dvs \(n_p=13\) eller \(n_p=46\)). Matematiskt är detta att glukosen levererades genom \(OGC_0\) medan \(r_{IVG}=0\). För OGTT var simuleringens varaktighet 180 min. Villkoren för modellsimulering var \(OGC_0=\) 50 000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\) och \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=14\) mU L\(^{-1}\), för 50 g-OGTT. Vidare var villkoren för modellsimulering \(OGC_0=\) 75 000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\) och \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=11,2\) mU L \(^{-1}\), för 75 g-OGTT.
skillnaden mellan kliniska data och modellsimuleringen kvantifierades med följande statistiska uttryck:
där \(S_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(T_s))^2\), och G är glukoskoncentrationen som tas från T2DM-patienterna vid den tiden \(t_s\). Alla kliniska tester skilde sig från de som användes för parametermontering.