TEXT
ett taltecken (#) används med denna post på grund av bevis för att monilethrix orsakas av heterozygot mutation i hårcortex keratingenerna KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) och KRTHB3 (KRT83; 602765).
beskrivning
individer med monilethrix har normalt hår vid födseln, men inom de första månaderna av livet utvecklas bräckligt, sprött hår som tenderar att spricka och producera varierande grader av dystrofisk alopeci. I de mildaste formerna är endast de occipitala regionerna i hårbotten involverade; i svåra former kan ögonbrynen, ögonfransarna och sekundärt sexuellt hår också vara involverade. Follikulär hyperkeratos med förkärlek för hårbotten, nacken och extensorytorna på överarmen och låren är också ett karakteristiskt fynd hos dessa patienter. Lätt mikroskopisk undersökning är diagnostisk och avslöjar elliptiska noder med normal tjocklek och intermittenta förträngningar (internoder) vid vilka håret lätt bryts. Det kan förekomma spontan förbättring med tiden, särskilt under puberteten och graviditeten, men tillståndet löser sig aldrig helt (sammanfattning av Zlotogorski et al., 2006).
en autosomal recessiv form av monilethrix-liknande medfödd hypotrichos (se 607903) orsakas av mutation i dsg4-genen (607892). Den kliniska bilden av autosomal recessiv monilethrix är svårare än den dominerande formen, med mer omfattande alopeci i hårbotten, kroppen och lemmarna och ett papulärt utslag som involverar extremiteterna och periumbilical regionen (Zlotogorski et al., 2006).
termen monilethrix härstammar från det latinska ordet för halsband och det grekiska för hår (Schweizer, 2006).
kliniska egenskaper
Salamon och Schnyder (1962) granskade de kliniska resultaten i 4 tidigare rapporterade Schweiziska familjer som segregerar autosomalt dominerande monilethrix.
hypotrichos kan vara den presenterande manifestationen. Graden av hypotrichos varierar från patient till patient och från tid till annan hos samma individ. Perifollikulär hyperkeratos är en konsekvent funktion. Mikroskopiskt är håret pärlstavat. Beading är resultatet av en periodisk förträngning av axeln med noder separerade med cirka 0,7 mm (ito et al., 1984).
uttrycket av monilethrix är varierande; i milda fall kan dystrofiskt hår begränsas till nacken men mer allvarligt drabbade individer har nära total håravfall. I vissa fall kvarstår håravfallet under hela livet; i andra kan återväxt av till synes normalt hår förekomma i tonåren eller tillfälligt under graviditeten. Healy et al. (1995) granskade fenomenet beading i denna störning. Det hade visats att periodiciteten inte är daglig och att den inte är synkron i oberoende folliklar. I milda fall behövs noggrann inspektion för att bekräfta närvaron av några typiska pärlhår. Follikulär keratos och i vissa familjer (Heydt, 1963) är nagelfel associerade. Elektronmikroskopiska studier av drabbade håraxlar visade defekter i den mikrofibrillära strukturen i håraxelns cortex och amorfa klumpar av cysteinrikt material i både nodala och internodala regioner. Därför betraktades generna för de strukturella proteinerna i håraxeln kandidater för orsakande defekter i monilethrix. De viktigaste strukturella proteinerna i håret är de relativt cysteinrika ’hårda’ keratinerna, som också finns i nageln.
vinter et al. (2000) rapporterade en 3-generationens fransk familj med autosomalt dominerande arv av monilethrix. Proband visade diffus hypotrichos och onychodystrofi från 2 månaders ålder. Mikroskopisk undersökning av håret visade typiskt pärlstav eller kort dystrofisk hår. Hon hade också keratosis pilaris. Vid 11 års ålder hade hon fortfarande hypotrichos med partiell återväxt. Hennes drabbade far hade måttlig hypotrichos med mindre pärlhår. De flesta drabbade familjemedlemmar hade hypotrichos efter att ha tappat det ursprungliga håret och utvecklade sedan individuellt varierande hårväxt. Genetisk analys identifierade en heterozygot mutation i KRT86-genen (601928.0006).
Van Steensel et al. (2015) rapporterade en holländsk bror och syster (patienter 3 och 4) och en belgisk pojke (patient 5) som hade monilethrix och mutationer i KRT81-genen (se molekylär genetik). Den 27-årige broren hade bräckligt hår och alopeci och klagade över ’grov hud’ på överarmarna och benen sedan barndomen. Dermoskopisk undersökning visade uppenbar beading av håraxlar, vilket bekräftades genom ljusmikroskopi. Han hade follikulär hyperkeratos i nacken, överarmar, armbågar och övre lår. Hans yngre syster hade en mildare fenotyp som involverade occipital balding med beading av hennes återstående hår, liksom lätt follikulär hyperkeratos på armbågarna. Deras föräldrar hade enligt uppgift normalt hår men var inte tillgängliga för undersökning, och deras mormor sägs ha haft ganska kort hår. Den 2-åriga belgiska pojken, vars mor och hennes tvillingsyster också drabbades, hade occipital alopeci med kort och sprött kvarvarande hår, och han uppvisade också follikulär hyperkeratos. Dermoskopisk undersökning av pojken och hans mor avslöjade beading överensstämmer med diagnosen monilethrix.
kartläggning
Spence et al. (1979) publicerade en sammanfattning av länkdata från 30 testade medlemmar i 1 familj. Mest kända fall är av europeiskt ursprung men en indisk stamtavla (Bajaj et al., 1978) och en arabisk stamtavla (Schaap et al., 1982) har beskrivits. Den senare stamtavlan innehöll ett sibship med båda föräldrarna drabbade. Av 8 drabbade sibs, vissa kan mycket väl vara homozygoter ,men ’ diskriminering av 2 distinkt fenotypisk groups…is inte uppenbart.’
Renwick och Izatt (1988) analyserade 2 orelaterade skotska släktingar. Den enda positiva lod-poängen var med IGHG-locus (0,42 vid theta = 0,15). Spence et al. (1979) fann svagt positiva lod-poäng med PI (107400), som är nära kopplat till IGHG (147100) på 14Q.
liksom cytokeratiner (se 139350) har hårkeratiner sura och basiska former. (Parade keratiner bildar heterodimerer, som i sin tur kondenserar för att bilda mellanliggande filament.) Minst ett surt humant hårkeratin (601077) kartlägger till typ i-keratingenklustret vid 17q12-q21 och minst ett grundläggande hårkeratin (148040) kartlägger till motsvarande typ II-kluster vid 12q13 (Rogers et al., 1995).
i 2 familjer med autosomalt dominerande monilethrix, Healy et al. (1995) utesluten koppling till typ i-keratingenklustret på 17Q men visade att störningen är nära kopplad till typ II-keratinklustret på 12Q, där gener för grundläggande trichocytkeratiner finns. Den kombinerade maximala lod-poängen för koppling till D12S96 var 12.27 vid theta = 0.0. Författarna noterade att detta var den första kartläggningen av en primär människohår sjukdom och det första beviset implicerar en defekt av de ’hårda’ keratiner av hår och spik i sjukdom. En familj studerad av Healy et al. (1995) var en skotsk familj rapporterade flera gånger sedan 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander och Grant, 1958). Den andra familjen var uppenbarligen orelaterad och av irländskt ursprung. Follikulära keratoser var närvarande på nacken och i några få fall på lemmarna. Dessutom hade 5 fall dystrofa naglar, inklusive koilonychia, lamellär splittring och brittleness.
använda mikrosatellitmarkörer som flankerar keratingenklusterna vid 17q12-q21 och 12q11-q13, Stevens et al. (1996) demonstrerade koppling i en monilethrix stamtavla till kromosom 12-regionen innehållande keratinklustret typ II. I 2 nya familjer, Birch-Machin et al. (1997) kartlade också monilethrix till typ II-keratingenklustret vid 12q13. I en av familjerna uttrycktes sjukdomen i 4 av 12 fall endast som en follikulär keratos i nacken, armbågarna och knäna, utan kliniska eller historiska bevis på håravvikelser; nonpenetrance i en obligatorisk bärare observerades också i den släktingen.
Molekylär Genetik
Winter et al. (1997) identifierade en glu413-till-lys-mutation (E413K; 601928.0001) i typ II hår cortex keratin gen de kallade HB6 i en 4-generation brittisk familj med monilethrix tidigare kopplad till 12q13, liksom i 3 orelaterade isolerade monilethrix patienter. I en 3-generations fransk familj med monilethrix av en mildare och variabel fenotyp upptäckte de en annan heterozygot punktmutation i samma glutaminsyrakodon av HB6 (e413d; 601928.0002). Dessa mutationer var de första direkta bevisen för involvering av hårkeratiner i hårsjukdom.
vinter et al. (1998) uppgav att en undersökning av de 5 monilethrix-familjerna och 4 enskilda patienter som undersöktes i deras laboratorium avslöjade att patienter som bär den vanligaste HB6-mutationen, E413K (601928.0001), alltid utvecklade dystrofisk hypotrichos och follikulär hyperkeratos i occipitalregionen och nacken i nacken inom det första året efter födseln. Dessa villkor fortsatte som regel till vuxen ålder, och en väsentlig förbättring av hårväxten representerade ett ovanligt resultat. I alla fall kan moniliform hår lätt diagnostiseras genom lätt mikroskopisk undersökning. Däremot observerades uttalad intrafamilial fenotypisk variation av sjukdomen hos de stamtavlor där drabbade medlemmar uppvisade HB6 e413d-mutationen, HB1 e413k-mutationen (602153.0001) eller HB1 e402k-mutationen (602153.0002) observerades.
Van Steensel et al. (2005) studerade 3 patienter med monilethrix, som identifierade en mutation i KRTHB3 i 1 (E407K; 602765.0001), en mutation i KRTHB6 i en annan (E402K; 601928.0003) och inga mutationer i KRTHB1, KRTHB3 eller KRTHB6 i den tredje patienten. Författarna noterade att återstoden som påverkas i KRTHB3, glu407, motsvarar glu402 i KRTHB1-och KRTHB6-generna (se 602153.0002 respektive 601928.0003), vilket är en hotspot för mutationer som orsakar monilethrix.
i en konsanguineous Turkisk Familj med monilethrix, inklusive 11 drabbade medlemmar över 3 generationer, Celep et al. (2009) utförde kopplingsanalys och erhöll en maximal lod-poäng på endast 1, 7 (theta = 0, 0) vid markör D12S390, jämfört med det förväntade maximumet beräknat för simulerade genotyper på 4, 6. Screening av exon 7 av KRTHB6-genen avslöjade heterozygositet för e402k-mutationen (601928.0003) hos alla drabbade familjemedlemmar. Författarna betonade svårigheterna att kartlägga en heterozygot störning i ett land med en hög grad av konsanguinitet.
i en holländsk familj (patienter 3 och 4) och en belgisk familj (patient 5) med monilethrix, van Steensel et al. (2015) analyserade KRT81 -, KRT83-och KRT86-generna och identifierade heterozygositet för den tidigare rapporterade e407k-mutationen i KRT83 (602765.0001) i drabbade medlemmar av den belgiska familjen, liksom en annan missense-mutation i KRT83-genen i de drabbade Nederländska sib: erna (e418k; 602765.0002). Noterar att e418k-förändringen i KRT83 motsvarar tidigare rapporterade monilethrix-associerade mutationer i KRT86 (E413K; 601928.0001) och KRT81 (E413K; 602153.0001) gener, drog författarna slutsatsen att e418k-varianten var sannolikt patogen. Van Steensel et al. (2015) analyserade också de 3 generna i en stor 4-generationens Venezuelansk familj (patienter 1 och 2) med monilethrix och identifierade mutationer i 2 av generna: en l409p-substitution i KRT86-genen som segregerade helt med sjukdom, liksom en r408c-variant av oklar betydelse i KRT81 som hittades hos 2 drabbade individer såväl som hos 2 opåverkade individer. Dessutom identifierade författarna en de novo L410P-mutation i KRT86-genen hos en drabbad 5-årig fransk pojke (patient 6).