diskussion
resultaten från denna prospektiva multicenter och oberoende studie som utvärderar prestanda för ALPHA-HUAg-testet i en endemisk region för H. capsulatum, visar att testet har en mycket hög specificitet (97%), det är lätt att utföra på plats utan behov av sofistikerad laboratorieutrustning och därför snabbare än andra metoder. Det saknar emellertid Total känslighet (67%) jämfört med de centraliserade senare generationerna av HUAg. Men sannolikhetsförhållanden erhållna från våra data visar att HIV-patienter med och PDH är 27 gånger mer benägna att presentera en positiv alfa-HUAg.
en högre känslighet (79, 3%) men lägre specificitet (75, 7%) för Alfa-HUAg rapporterades i en retrospektiv studie inklusive en blandad immunsupprimerad population och användes som referensstandard urinprover som bedömdes vara positiva med MiraVista-HUAg-test och friska kontroller. En annan studie i Brasilien rapporterade en känslighet på 100% och en specificitet på 92, 9% för ALPHA-HUAg i 8/78 beprövade PDH-fall bland AIDS-patienter. Känsligheten och specificiteten hos Alfa-HUAg som hittades i denna studie är högre än i en tidigare rapport (känslighet 22,7% och specificitet 30%) från en delmängd av patienter med odlingsbevisade eller positiva histopatologiska fall av histoplasmos och friska kontroller. Vi fann också en högre känslighet och specificitet av alfa-HUAg än i en studie utförd av MiraVista (känslighet 44% och specificitet 84%) med 50 positiva urinprover med deras analys, 25 urin från friska frivilliga och 25 från patienter med kasserad histoplasmos som referensstandard. En annan studie, med hjälp av ett nyare kit från IMMY (IMMY H. capsulatum GM EIA), kommersiellt tillgängligt men till vår kunskap inte FDA godkänd, används som standard för referenspiriner bestämda som positiva av MiraVista-HUAg och rapporterade en liknande känslighet och specificitet (64.5% och 99.8%) till den aktuella studien och rapporterade också en förbättring av känsligheten (80,7%) genom att sänka den diagnostiska avstängningen. Vi erkänner att genom att använda IMMY H. capsulatum GM EIA kunde vi ha observerat en högre känslighet hos HUAg, men vi valde att testa alfa Histoplasma EIA eftersom det är FDA-godkänt och därför sannolikt kommer att godkännas i våra och andra regioner.
i jämförelse med studier med olika HUAg-kit för diagnos av PDH är känsligheten som finns i vår lägre. Nyligen visade en multicenterrapport en känslighet på 92.4% hos 38 AIDS-patienter med PDH som använder den senaste generationen HUAg från MiraVista och en specificitet på 99% uppskattad från friska försökspersoner och icke-svampinfekterade urinprover. Centers for Disease Control and Prevention i USA utvecklade en urinantigenanalys som validerades i en AIDS-population i Colombia som omfattade 28/106 patienter med odlingsbevisad histoplasmos och visade en känslighet på 84% och en specificitet på 94% med hjälp av prover från friska frivilliga eller diagnostiserade med andra infektionssjukdomar.
oavsett vilket HUAg-kit som används är våra resultat svåra att jämföra med tidigare studerade, främst på grund av vår studiedesign. Ovannämnda studier använder friska patientens urin som kontroll, anger inte varför sjukdomen misstänktes och blandar ofta immunsupprimerad population och erbjuder nästan ingen klinisk information. Vi tror dock att den låga känsligheten hos ALPHA-HUAg som finns i denna studie till stor del förklaras av själva satsen, den distinkta studiedesignen och användningen av en annan referensstandard för att uppskatta diagnostisk noggrannhet. Andra faktorer kan dock ha bidragit eftersom det är den stora mångfalden av H. capsulatum-stammarna i vår region, därmed testets olika prestanda utanför Nordamerika. Denna möjlighet har tidigare närmats under ett utbrott av histoplasmos på grund av en Latinamerika klad a klass 6 stam i en koloni av fruktfladdermöss som testade negativt mot MiraVista-antigenet men ytterligare detekterades experimentellt hos möss infekterade av samma stam. Samma författare bekräftade tidigare nyttan av MiraVista-antigenet hos patienter från Panama infekterade av samma Latinamerika clade a klass 6-stam. Alfa-Haugs prestanda studeras emellertid mindre i denna region; även om rapporten från Brasilien informerade 100% känslighet, lämnades ingen information om de infekterande stammarna. Dessutom, medan man jämför de kliniska egenskaperna hos patienter med IMMY-HUAg falskt negativa resultat med de som anses vara sanna positiva, fann vi ett högre CD4-tal, lägre levertransaminaser och mjölkdehydrogenas; detta kan vara relaterat till lägre svampbörda och på något sätt mindre vävnadsinvasion. Tvärtom, IMMY-HUAg falskt negativa fall, presenteras oftare med andra OIs eller AIDS-relaterad malignitet (6/28, fyra av dem i kulturbevisad PDH) som kan ha stört HUAg-prestanda, men inte tidigare rapporterats.
i denna studie fann vi en hög förekomst av beprövad-PDH (29.5%), med hjälp av vår misstänkta falldefinition och en omfattande klinisk och laboratoriebedömning, detta återspeglas av höga positiva prediktiva värden för vårt test i vår studie. Detta bör beaktas vid tolkning av resultaten, eftersom testets användbarhet kan variera beroende på sjukdomsprevalensen och det misstänkta indexet för den läkare som begär testet.
vi analyserade de enskilda komponenterna i vår referensstandard, notera benmärg, visade en högre känslighet än IMMY-HUAg, medan blodkulturer och histopatologisk undersökning var likartade. Benmärgskulturer är ett värdefullt prov för diagnos av PDH och andra liknande sjukdomar (disseminerad tuberkulos eller disseminerad MAC), men tyvärr—även om komplikationer är sällsynta och smärta klassificeras som låg till måttlig—uppfattar läkare och patienter det som en smärtsam, invasiv procedur. Vi kan ha observerat en högre känslighet eftersom vi inkluderade många patienter med hematologiska avvikelser, där situationen anses vara mer användbar.
vi anser bland styrkorna i denna studie att vi fokuserade på en enda immunsupprimerad population eftersom de flesta studierna blandar transplantatmottagare och immunkompetenta patienter. Dessutom var våra Fall mestadels PDH eftersom majoriteten resulterade positivt från blod-och benmärgskulturer, medan tidigare studier inkluderade mer lokaliserad sjukdom som lungkänsla i vilka fall huags känslighet minskar. Dessutom avgick vi från en klinisk definition av misstänkta PDH-fall som återspeglar det dagliga kliniska resonemanget som utlöser diagnosmetoden och tillät oss att utvärdera ALPHA-HUAg i ett verkligt scenario. Slutligen tror vi att den höga specificiteten hos ALPHA-HUAg som observerats i denna studie är den mest värdefulla informationen, eftersom till skillnad från många tidigare utvärderingar beräknades specificitet från PDH-negativ istället för friska kontroller. Detta utmanade ALPHA-HUAg att skilja PDH från andra liknar OI och även co-infektioner; dessa kliniska scenarier är mycket frekventa och utmanande vid behandling av HIV-patienter. I detta avseende anser vi att majoriteten av fem patienter med kasserad PDH som presenterar en positiv HUAg verkligen var falskt positiva eftersom vi hittade en alternativ diagnos hos tre av dem och riktad behandling leder till den kliniska upplösningen. Observera att två av dessa fall diagnostiserades med kulturbevisad spridd kryptokockos. Även om korsreaktioner med andra svampinfektioner har rapporterats för HUAg, rapporteras inte Cryptococcus neoformans infektion bland dem. Detta motiverar ytterligare studier eftersom båda Oi: erna är frekventa bland HIV-patienterna och målinriktad antifungal konsolideringsbehandling behövs för att undvika behandlingsfel.
under den diagnostiska metoden i denna studie fann vi 66 patienter med annan OIS och AIDS-definierande malignitet, i nio fall som saminfekterar eller samexisterar patienter med bevisad PDH. Därför bör det informeras om att även om icke-kulturteknik som HUAg är icke-invasiv och ger snabbare resultat, i HIV-befolkningen, bör det kulturbaserade tillvägagångssättet och vävnadsprovtagningen för den histopatologiska undersökningen inte ersättas.
vår studie har vissa begränsningar: trots en aggressiv diagnostisk upparbetning kan vi ha missat några fall på grund av sjukdomens biologi och bristen på känslighet hos nuvarande svampkulturer. Dessutom utförde vi inte molekylär sondprovning som rekommenderas för positiva kulturer för att skilja från Sepedomium spp och Chrysosporium spp, svampar med liknande makrokonidier till H. capsulatum. Dessa saprofytiska svampar orsakar emellertid sällan spridd infektion hos människor, och de flesta rapporterna är från andningsprover eller betraktas som föroreningar. Slutligen, även om det föreslogs som en del av det diagnostiska tillvägagångssättet, utförde vi inte Histoplasma-antikroppstestning, eftersom det inte var lätt tillgängligt, och vi förväntade oss en låg känslighet i HIV-befolkningen. Dessutom misslyckades vi med att bedöma historien om mat som orsakar färgning av urinen, koffeinintag och konsumtion av acetaminophen och acetylsalicylsyra; detta är relevant eftersom tillverkaren citerar dessa ämnen som framkallar en ”okänd” effekt på testets prestanda. Slutligen bedömde vi inte vändningstiden för resultat, eftersom alfa-HUAg-testningen utfördes i det centrala laboratoriet och bearbetades i satser. Vår erfarenhet av användningen av testet på plats var dock positiv; det var lätt att standardisera, krävde bara en kort teknikerutbildning och turnaround-resultattiden för en hel sats var cirka fyra timmar. Således tror vi att det kan utföras på de flesta sjukhus på andra och tredje nivå i Latinamerika.
Sammanfattningsvis är ALPHA-HUAg ett användbart test för diagnos av PDH—hos patienter med hög misstanke i endemiska regioner för H. capsulatum–och kan gynna tidig målinriktad antimykotisk behandling, vilket förbättrar prognosen för dessa svaga HIV-patienter. Ändå bör det kulturbaserade tillvägagångssättet följa samtidigt eftersom saminfektioner är frekventa och ett negativt resultat av alfa-HUAg kasserar inte PDH hos patienter från endemiska regioner för H. capsulatum.