En kommentar till Post-Finasteridsyndromet | Tanger

arrogans är en produkt av smal syn och okunnighet.

Jerome Groopman, hur läkare tänker

post-Finasteridsyndromet (PFS) har hävdats förekomma hos män som har tagit oral finasterid för att behandla antingen håravfall eller godartad prostatahyperplasi. Rapporterade symtom som påstås fortsätta trots att finasterid avslutats inkluderar: förlust av libido, erektil dysfunktion, minskning av penisstorlek, peniskrökning eller minskad känsla, gynekomasti, muskelatrofi, kognitiv försämring, allvarligt torr hud och depression. Villkoret påstås kan ha en livsförändrande inverkan på drabbade och deras familjer, såsom arbetsförlust och upplösning av romantiska relationer eller äktenskap, samtidigt som de är kopplade till självmord.

hittills är tillståndet inte erkänt av det vetenskapliga samfundet, även om individer som lider av syndromet uppvisar mycket distinkta och relativt homogena symtom.

medan förekomsten av ihållande sexuella, mentala och fysiska biverkningar som fortsätter trots att sluta finasterid är okänd, är det troligt att över 1000 män över hela världen upplever effekterna. Denna uppskattning baseras på antalet registrerade användare av respektive Internetforum www.propeciahelp.com.

Post-Finasteride Syndrome Foundation (www.pfsfoundation.org) är en ideell organisation som är dedikerad till att hjälpa till att finansiera forskning om karaktärisering, underliggande biologiska mekanismer och behandlingar av PFS samtidigt som allmänhetens medvetenhet om tillståndet förbättras.

begreppet PFS har framkommit från rapporter främst av nondermatologer, neuroendokrinologisk forskning och överväganden, fallrapporter och okontrollerade studier. Dessa har nyligen granskats av en grupp hårexperter. Deras undersökningar av syndromets rimlighet baserades på en omfattande granskning av respektive medicinsk litteratur. Författarna fann att ihållande sexuella biverkningar endast dokumenterades i lågkvalitativa studier med starkt biasval, medan en signifikant nocebo-effekt har dokumenterats bland patienter informerade om eventuella biverkningar av finasterid. Eftersom PFS har fått oproportionerlig uppmärksamhet, särskilt av det icke-medicinska samfundet, och rättsliga åtgärder har vidtagits mot tillverkaren av Propecia (Merck), vilket förstärker den gemensamma tron på tillståndets äkthet, drog författarna slutsatsen att prospektiva studier för att fastställa den verkliga förekomsten och frekvensen av problemet är obligatoriska och att dermatologer måste ingå i ytterligare undersökningar och advisory board of the post-Finasteride Syndrome Foundation, eftersom de representerar de viktigaste primära förskrivarna av finasterid för behandling av håravfall.

andra viktiga opinionsledare bestrider helt PFS trovärdighet, samtidigt som de utmanar och offentligt förlöjligar sina författare. Förnekandet av osäkerhet, lutningen att ersätta säkerhet för osäkerhet, är ett anmärkningsvärt mänskligt psykologiskt drag. Det är både adaptivt och maladaptivt och leder därför och riskerar att vilseleda. Att ta hänsyn till osäkerhet kan förbättra en läkares terapeutiska effektivitet eftersom det visar hans ärlighet, hans vilja att vara mer engagerad med sina patienter och andra läkare och hans engagemang för verkligheten i situationen snarare än att tillgripa undvikande.

i alla fall är PFS uppenbarligen ett problem som måste hanteras. Studier av låg kvalitet varken bekräftar eller motbevisar tillståndet som en giltig nosologisk enhet. Därför skulle det vara bara så olämpligt att avfärda PFS som meningslösa, eftersom det är att demonisera finasterid för behandling av manligt håravfall.

finasterid representerade ett stort genombrott i behandlingen av manligt håravfall, baserat på en förståelse för den underliggande patofysiologin och observationer av respektive genetisk defekt av 5-alfa reduktas. Kliniska studier har visat både en hög effekt av behandlingen och en mycket gynnsam säkerhetsprofil, fastställande av läkemedlet som första linjens behandling av manligt håravfall. I den senaste studien som publicerades 2012 rapporterade Sato och Takeda om effekt och säkerhet av 1 mg oral finasterid för behandling av manligt håravfall i den hittills största befolkningsstudien av inskrivna 3177 japanska män. Effekten utvärderades genom global photographic assessment, och säkerhetsdata bedömdes genom intervjuer och laboratorietester. Den totala effekten på hårväxten sågs 87.1%, i vilken håret ökade kraftigt i 11.1%, måttligt i 36.5% och något i 39.5%. Svarsfrekvensen förbättrades med ökande behandlingstid. Biverkningar förekom hos 0,7% av männen. Sju män avbröt behandlingen baserat på risk-nytta-överväganden. Inga specifika säkerhetsproblem i samband med långvarig användning observerades. Författarna drog slutsatsen att i japanska män med manligt håravfall, 1 mg oral finasterid som används för långvarig behandling upprätthåller progressiv hårväxt utan erkänd bieffekt.

i slutändan har dutasterid föreslagits för förbättring av effekten vid behandling av manligt håravfall på grund av dess dubbla 5-alfa-reduktasinhibering, vilket därför kan minska dihydrotestosteronnivåerna i större utsträckning än finasterid. Respektive kliniska studier visade överlägsenheten hos 0,5 mg oral dutasterid jämfört med 1 mg oral finasterid vid behandling av håravfall i manligt mönster och effekt hos män med håravfall i manligt mönster som är motstridiga mot finasterid, samtidigt som de tolereras väl.

ändå är förnekandet av ett patientklagomål, för att inte tala om det för en grupp drabbade individer, även om det är obegripligt, farligt på två konton: för det första förnekar det att alla läkare är felaktiga och för det andra delar det sinnet från kroppen.

ihållande neurologiska effekter från andra läkemedel är välkända, såsom Tardiva dyskinesier relaterade till användningen av fenotiaziner för behandling av kronisk schizofreni.

det finns en mängd vetenskapliga bevis från studier på gnagare som finasterid kan minska koncentrationen av flera neuroaktiva steroider som är viktiga för neurogenes och neuronal överlevnad. En viktig neurosteroid är allopregnanolon (ALLO), en metabolit av dihydroprogesteron. ALLO är en potent ligand av den hämmande GABA-barbituratreceptorn. GABAA-receptorer har varierande känslighet för ALLO i inställningarna för neurosteroiduttag, stress, social isolering och åldrande. Mindre ALLO, som en följd av finasteridbehandling, kan förändra Gabaergisk överföring med konsekvenser för neuronala förfäder och unga neuroner. Intressant kan mekanismerna för irreversibla Tardiva dyskinesier från fenotiaziner likna de mekanismer som ligger till grund för de ihållande biverkningarna av finasterid: hos råttor behandlade med fenotiazinhaloperidol för att inducera orofaciala dyskinesier förhindrade samtidig administrering av progesteron denna biverkning, medan förbehandling av råttorna med finasterid reverserade denna skyddande effekt, vilket demonstrerade en viktig roll för progesteronvägen och dess metaboliter. Eftersom neurosteroider tros ha anxiolytiska, antidepressiva och minnesförbättringsegenskaper och spela en roll i neuroprotektion, kan minskningen av neurosteroidbiosyntes genom hämning av enzymet 5-alfa reduktas som krävs för att syntetisera dessa neurosteroider bidra till respektive psykiatriska biverkningar.följaktligen avslöjade en studie som undersökte egenskaperna hos män som rapporterar ihållande sexuella biverkningar efter finasteridanvändning för behandling av håravfall, depression och hjärnfunktionella magnetiska resonansbildningsfynd som överensstämmer med de som observerats vid depression och inga tecken på androgenbrist, minskad perifer androgenverkan eller ihållande perifer hämning av steroid 5-alfa-reduktasenzymer. Även om utredarna utesluter män som var deprimerade innan de inledde finasterid, erkänner de att de inte vet om det deprimerade humöret var kausalt relaterat till finasterid, själva håravfallet eller en nocebo-effekt.

För nu, hur ska vi hantera PFS? I vilket fall som helst, om det representerar en nocebo-reaktion eller en verklig läkemedelseffekt är irrelevant, medan det bästa sättet att lindra den känslomässiga nöd som är relaterad till håravfall är att effektivt behandla det tillstånd som orsakar problemet.

det är därför inte tillräckligt att bara diskutera PFS-rimligheten, inte ensam för att bagatellisera dess betydelse. Snarare finns det ett behov av praktiska rekommendationer för att inkludera sådana viktiga frågor som:

• patientval och risk

• lämplig patientinformation

• hur man reagerar vid läkemedelsrelaterade biverkningar

• ytterligare problem: av fertilitet av malignitet

• hantering av PFS

• alternativ, specifikt användningen av aktuell finasterid.

fram till datum finns det inga prediktiva faktorer för risken för utveckling av PFS och ingen känd behandling för sjukdomen.

baserat på deras observationer att föreningar som stör sexuella hormoner kan minska sexuell aktivering och respons beroende på handpreferens och sexuell läggning, såsom tamoxifen för behandling av bröstcancer respektive bikalutamid för prostatacancer, Motofei et al. föreslog att handen preferens och sexuell läggning kan erbjuda möjliga förutsäga faktorer för finasterid biverkningar i manligt håravfall, med högerhänta homosexuella män är på en ökad risk. Den logiska grunden för detta antagande skulle vara att sexuella hormoner, sexuell läggning, handedness, och kognition kan alla vara inbördes samband, förmodligen på grund av övergripande lateraliserade processer i hjärnan. Men med en uppskattad frekvens på 87% -92% högerhänthet i den allmänna befolkningen i beaktande, verkar detta attribut olämpligt för riskprognos. Dessutom, att undersöka en individs sexuella preferens för terapeutiskt beslutsfattande riskerar att skämma bort sexuell diskriminering. Alternativt har en studie om förhållandet mellan siffran (eller 2D: 4D) förhållandet till frekvensen av finasteridrelaterade mentala och sexuella biverkningar föreslagits för att fungera som en surrogatmarkör, om denna hypotes allvarligt skulle vara sant. 2D: 4D-förhållandet representerar förhållandet mellan längderna på 2: a (index) och 4: e (ring) fingret mätt från mittpunkten på bottenvecket (där fingret förenar handen) till fingerspetsen. Denna 2D: 4D-förhållandet anses av vissa att representera en rå åtgärd för prenatal androgenexponering, med lägre 2D: 4D-förhållanden som pekar på högre prenatal androgenexponering.ännu viktigare är att det verkar lämpligt att fastställa en historia av depression eller sexuell dysfunktion innan behandlingen påbörjas, eftersom redan existerande psykiska störningar bland finasteridanvändare kan sätta denna delmängd av patienter med ökad risk att utveckla känslomässiga störningar relaterade till finasteridbehandling. Vidare rekommenderas försiktighet vid förskrivning av oral finasterid till Transsexuella män till kvinnor, eftersom depression, ångest och självmordstankar är särskilt vanliga hos patienter med könsdysfori.

de psykologiska effekterna av håravfall kan vara svåra att skilja kliniskt från existerande psykopatologi. Dessutom, Maffei et al. fann förekomsten av personlighetsstörningar hos patienter med manligt håravfall att vara betydligt högre än i den allmänna befolkningen, med tre distinkta personlighetsprofiler:

• misstänkt, med grandiös känsla av självbetydelse, obsessiv och socialt tillbakadragen

• impulsiv, identitetsstörning och socialt missanpassad

• dramatisk, känslomässig och beroende.

specifikt tenderar patienter med personlighetsstörningar att uppleva mer nöd från håravfall än icke-störda patienter, eftersom dessa individer saknar en säker självkänsla och effektiva hanteringsförmåga och därför kan vara särskilt utsatta för de negativa effekterna av håravfall. I slutändan tenderar dessa patienter att vara svårare att hantera med avseende på behandling av håravfall:

• patientöverlevnadsproblem är ett problem hos patienter med paranoida, undvikande eller passiva aggressiva (negativistiska) personlighetsstörningar

• Nocebo-reaktioner är vanligare hos patienter med paranoida, passiva aggressiva (negativistiska) eller histrioniska personlighetsstörningar

• övervärderade ideer är typiska för patienter med histrioniska eller narcissistiska personlighetsstörningar.

patientförståelse och engagemang är centrala för optimalt behandlingsval och aktiv patientroll i behandlingen. Patientutbildning är mer än en enkel överföring av information. Förståelse, känslor, tillfredsställelse, rapport och empati är bland de inblandade faktorerna. Detta maximerar patientens nytta och säkerhet.

patienter blir ofta upptagna av biverkningar när de är ovilliga att genomgå behandling, och vissa läkare överskattar också biverkningar. Dessutom har en signifikant nocebo-effekt avslöjats hos patienter som informerades om potentiella sexuella biverkningar innan de tog finasterid jämfört med patienter som inte informerades. Naturligtvis är det av högsta vikt att informera patienter om potentiella biverkningar, deras frekvenser och lämplig hantering. Ändå bör den verkliga oroen vara det underliggande medicinska tillståndet, som ofta förskjuts i patientens sinne av rädsla för behandlingen. Patienter måste anta ett bredare perspektiv, den långa vyn, inte en vision som begränsas av rädsla. Läkarens roll är att hjälpa patienten att ta reda på vad han verkligen vill och sedan använda övertalningskraften för att visa patienten vägen dit. På längden, hur en läkare fraser hans rekommendationer kan kraftfullt gunga en patients val och har en inverkan på behandlingsresultatet.

i slutändan måste läkarens val vara förenligt med patientens livsfilosofi. Detta gäller särskilt förskrivning av oral finasterid för behandling av manligt håravfall, där ett val måste göras för långsiktig systemisk medicinering med kända (sexuella biverkningar, gynekomasti, depression) och okända risker (PFS, manlig infertilitet, bröstcancer) för behandling av en väsentligen kosmetisk tillstånd.

i alla fall av biverkningar ska oral finasteridbehandling avbrytas. Eftersom plasmahalvtiden för dutasterid (3-5 veckor) är signifikant längre än för finasterid (åldersberoende, från 5 till 8 h), med avseende på eventuella biverkningar relaterade till terapeutisk 5-alfa-reduktasinhibering, är det lämpligt att starta patienter på oral finasterid, och endast om resultaten är otillfredsställande vid 6 månader och toleransen är bra, att byta från finasterid till dutasterid. Slutligen, hos män i åldern 40 år eller mer kan en övergång från oral finasterid till aktuell minoxidil övervägas i väntan på åldersrelaterade mer frekventa sexuella funktionsrelaterade problem. Även finasterid har visat sig också vara effektiva i den åldrande manliga, det gör det med en mindre grad av effektivitet på bekostnad av en högre frekvens av sexuella biverkningar, medan tydliga behandlingsfördelar med topisk minoxidil lösning noteras i den äldre åldersgruppen som har behållit en del hår.

slutligen har det funnits vissa farhågor utöver PFS, angående manlig infertilitet och cancerutveckling.

i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av 181 män 19-41 år randomiserade för att få 1 mg finasterid eller placebo i 48 veckor följt av en 60-veckors läkemedelsperiod hittades inga signifikanta effekter av 1 mg finasterid på spermiekoncentration, total Sperma per ejakulat, spermierörlighet eller morfologi i analysen av sekventiella spermaprover. Ändå har några nya observationer föreslagit att hos subfertila patienter kan läkemedlets effekter förstärkas. Därför kan rådgivning vara särskilt kritisk för män som tar finasterid och planerar en graviditet. När fertilitet är ett problem kan man överväga att utföra ett spermierantal före och under behandling med oral finasterid. I slutändan har det förekommit fallrapporter om infertila patienter med azoospermi eller svår oligospermi som visade signifikanta förbättringar i spermiekoncentrationer efter avbrytande av finasterid.

Prostate Cancer and Prevention Trial (PCPT) var en landmärkestudie som försökte utvärdera sjukligheten och dödligheten av prostatacancer med användning av oral finasterid. Utredarna tilldelade slumpmässigt 18 882 män 55 år eller äldre med en normal digital rektal undersökning och en prostataspecifik antigen (PSA) nivå på 3,0 ng/ml eller lägre till behandling med finasterid (5 mg/dag) eller placebo i 7 år. Prostatabiopsi utfördes om den årliga PSA-nivån, justerad för effekten av finasterid, översteg 4,0 ng/ml, eller om den digitala rektala undersökningen var onormal. Prostatacancer upptäcktes hos 803 av de 4368 männen i finasteridgruppen som hade data för den slutliga analysen (18,4%) och 1147 av de 4692 männen i placebogruppen som hade sådana data (24,4%), för en 24,8% minskning av prevalensen under 7-årsperioden (95% konfidensintervall, 18,6% -30,6%; P < 0, 001). Tumörer av Gleason Grad 7 eller mer var vanligare i finasteridgruppen än i placebogruppen. Sexuella biverkningar var vanligare hos finasteridbehandlade män, medan urinsymptom var vanligare hos män som fick placebo. För att försöka lindra oro för ökningen av ett antal höggradiga cancerformer som upptäckts i den ursprungliga PCPT undersöktes den långsiktiga dödligheten av alla orsaker bland PCPT-deltagare ytterligare. Resultaten var lugnande med en total 15-årig dödsgrad på 22% i både finasteridgruppen och kontrollgruppen. Utredarna kunde inte rapportera prostatacancerspecifik dödlighet.

som en allmän regel bör PSA-nivåer hos alla män 45 år och äldre utföras före och efter påbörjad behandling med oral finasterid och därefter årligen. Nivån bör sjunka med ca. 50% vid initiering av behandlingen. Vid ökning >0,4 ng/ml/år rekommenderas hänvisning till urolog för att kontrollera prostata tillstånd. Faktum är att för män som väljer regelbunden screening av prostatacancer minskar användningen av oral finasterid meningsfullt risken för prostatacancer.fallrapporter har föreslagit att 5-alfa reduktashämmare för behandling av godartad prostatahyperplasi kan öka risken för gynekomasti och manlig bröstcancer, men epidemiologiska studier har varit begränsade. Den senaste kohortstudien med kapslade fallkontrollanalyser med hjälp av UK Clinical Practice Research Datalink avslöjade att gynekomastirisken var signifikant förhöjd för användare av 5-alfa reduktashämmare. Risken var högre för dutasterid än för finasterid. 5-alfa reduktashämmare användare hade inte en ökad risk för bröstcancer jämfört med oexponerade män.

för att avsluta, när det gäller hantering av PFS, måste uppmärksamhet fokuseras på behandling av depression och sexuella symtom. Eftersom det inte finns några tecken på androgenbrist, ihållande steroid 5-alfa-reduktas hämning, eller androgen okänslighet, symptomatiska finasterid användare är osannolikt att dra nytta av behandling med testosteron, dihydrotestosteron, eller någon annan androgen.

förmodligen är förebyggande åtgärder mer användbara, särskilt: avstå från att förskriva oral finasterid till patienter med en personlig historia av depression, sexuell dysfunktion eller fertilitetsproblem, och i alla fall av biverkningar, omedelbart stoppa oral finasteridbehandling. Den symptomatiska patienten får terapeutisk nytta redan från att ventilera problem i en säker miljö med en vårdande läkare. Läkaren bör vara noga med att inte vara dömande, förlöjligande, eller skälla eftersom detta snabbt kan stänga kommunikation och potentiellt förvärra situationen.

för närvarande undersöks alternativ med ökat patientförtroende och säkerhetsprofiler, specifikt topisk applicering av 5-alfa reduktashämmare. Lee et al. genomfört en systematisk sökning efter studier avseende topisk finasteridbehandlingseffektivitet, inklusive fallrapporter, randomiserade kontrollerade studier och prospektiva studier. I alla sju artiklar som identifierats för granskningen var det en signifikant minskning av hårförlusten, ökning av totala och terminala hårantal och positiv hårväxtbedömning med aktuell finasterid. Både hårbotten och plasma dihydrotestosteron minskade signifikant med applicering av topisk finasterid. Författarna drog slutsatsen att de preliminära resultaten om den aktuella användningen av finasterid var begränsade, men säkra och lovande, och förespråkade fortsatt forskning om läkemedelsleverans, idealisk topisk koncentration och applikationsfrekvens och negativa effekter. Slutligen, Suchonwanit et al., utförde en randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie av effekten och säkerheten hos en topisk lösning av 0,25% finasterid förstärkt med 3% minoxidil vs 3% minoxidil lösning för behandling av manlig androgenetisk alopeci. De fann att den kombinerade lösningen av finasterid och minoxidil var signifikant överlägsen minoxidil ensam i förbättringar av hårdensitet, hårdiameter och global fotografisk bedömning. Cirka 90% av patienterna som behandlades med den kombinerade lösningen upplevde måttlig till markant förbättring, med minimal effekt på plasmadihydrotestosteronnivåerna (cirka 5% reduktion) och inga systemiska biverkningar.