Nya Schizofrenibehandlingar tillgodoser ouppfyllda kliniska behov | Tanger

schizofreni är en kronisk hjärnstörning som främst kännetecknas av vanföreställningar, hallucinationer, svårigheter med tänkande och koncentration och brist på motivation. Sjukdomen drabbar cirka 1% av den amerikanska befolkningen.1 den exakta orsaken till schizofreni är okänd, men vissa utredare har föreslagit att det kan börja i utero.2,3 genetiska, miljömässiga och sociala faktorer har också varit inblandade.4,5

även om det inte finns något botemedel mot schizofreni finns 1 många läkemedel tillgängliga för initial-och underhållsbehandling, med målet att kontrollera symtomen.6 Enligt American Psychiatric Association är andra generationens (atypiska) antipsykotika—med undantag för klozapin—de valfria medlen för första linjens behandling av schizofreni.7 Klozapin rekommenderas inte på grund av risken för att orsaka agranulocytos eller kramper.2,8 alla atypiska antipsykotiska läkemedel erbjuder jämförbar effekt.9,10 efter att patienter har återhämtat sig från sin akuta psykotiska episod initieras underhållsbehandling.11

de flesta schizofrenipatienter (cirka 80% till 90%) upplever ett återfall under sjukdomsförloppet.12 Genombrottspsykotiska episoder kan bero på att underhållsbehandling inte följs, ihållande substansanvändning, sämre premorbidjustering eller stressande livshändelser.13 långverkande injicerbara antipsykotika används ofta för att förhindra återfall.14 dessutom har kompletterande psykosociala ingrepp-inklusive familjepsykosocial utbildning, social kompetensutbildning och kognitiv beteendeterapi—visat sig förhindra återfall och förbättra medicinsk vidhäftning.7,15

cirka 10% till 30% av schizofrena patienter är behandlingsresistenta.7 optimal hantering av dessa patienter kan kräva byte till atypiskt antipsykotiskt klozapin eller utökning av nuvarande behandling med andra tillvägagångssätt.16,17 Augmentation behandlingar inkluderar användning av elektrokonvulsiv terapi eller repetitiv transkraniell magnetisk stimulering.18,19

tabell 1 listar de ledande schizofrenibehandlingarna i USA.6

analytiker har identifierat fem ouppfyllda behov på marknaden för schizofreni. De inkluderar:6

• läkemedel som förbättrar kognition

• läkemedel som behandlar negativa symtom (såsom slöhet, apati och socialt tillbakadragande)

läkemedel som ger förbättrade alternativ för behandlingsresistenta patienter

• läkemedel med förbättrade säkerhetsprofiler

• läkemedel med förbättrade säkerhetsprofiler det ökar efterlevnaden

med dessa behov i åtanke arbetar läkemedelsföretag med att utveckla flera nya schizofreniläkemedel (tabell 2). Dessa undersökningsterapier diskuteras nedan.

ALKS 3831 (Alkermes) är en fast doskombination av samidorfan, en mu-opioidreceptorantagonist och det atypiska antipsykotiska läkemedlet olanzapin (generiskt Zyprexa).6 i kombinationsbehandlingen används samidorfans verkan för att minska viktökning och metabola biverkningar i samband med olanzapin samtidigt som olanzapins antipsykotiska effekt bibehålls.6

ALKS 3831 utvärderades i en 12-veckors, fas 2, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, dosintervallstudie med 300 vuxna med schizofreni. Alkermes rapporterade toppresultat från denna studie i januari 2015. ALKS 3831 uppnådde studiens primära effektmått, vilket visade ekvivalens med olanzapin i reduktionen från baseline i totalpoängen Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). ALKS 3831 uppfyllde också studiens huvudsakliga sekundära effektmått, vilket visade en 37% lägre genomsnittlig viktökning jämfört med olanzapin vecka 12 i hela studiepopulationen (P = 0.006) och en 51% lägre genomsnittlig viktökning jämfört med olanzapin vid vecka 12 hos en undergrupp av patienter som gick upp i vikt under en veckas olanzapin bly-in (P < 0, 001).20

baserat på dessa positiva resultat har Alkermes flyttat ALKS 3831 till ett fas 3 kliniskt utvecklingsprogram bestående av två studier: ENLIGHTEN-1 och ENLIGHTEN-2. I den första studien jämfördes ALKS 3831 med enbart olanzapin och placebo hos uppskattningsvis 390 patienter med schizofreni. Det primära effektmåttet är förändringen i PANSS-poängen efter fyra veckors behandling. Studien inleddes i December 2015 och har ett förväntat slutdatum i April 2018.21 den andra studien utvärderar viktökning under behandling med ALKS 3831 jämfört med olanzapin hos vuxna med schizofreni. Studien har två primära endpoints: procentuell förändring från baslinjen i kroppsvikt vid 24 veckor och andelen patienter med 10% eller större viktökning vid samma tidpunkt. Studien inleddes i februari 2016, med ett beräknat slutdatum i mars 2018.22

om ALKS 3831 är godkänd av Food and Drug Administration (FDA) förväntas den lanseras i USA under tredje kvartalet 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) är en oral, liten Molek ule – antagonist av 5-hydroxytryptamin 6 (5-HT6) familj av serotoninreceptorer som har fått uppmärksamhet som en potentiell tilläggsbehandling för kognitiva funktionsnedsättningar i samband med schizofreni. Det finns inga marknadsförda läkemedel med denna indikation.6

under 2015 misslyckades dock AVN-211 att visa statistiskt signifikanta resultat i en pilotstudie i fas 2, som utvärderade effekten av AVN-211 för att förstärka effekterna av antipsykotiska läkemedel hos 80 patienter med schizofreni i ofullständig remission som fick stabil antipsykotisk behandling. AVN-211 skilde sig inte signifikant från placebo på studiens primära effektmått.23

Dessutom kan Avineuro, som ett läkemedelsupptäckts-och utvecklingsföretag, sakna den försäljnings-och marknadsföringskompetens som krävs för en framgångsrik lansering av AVN-211. Därför kan företaget behöva locka en partner eller skapa ett licensavtal för att maximera läkemedlets kommersiella potential. För närvarande är framtiden för AVN-211 fortfarande osäker.6

iti-007 (intracellulära terapier) är en selektiv 5-HT2A-receptorantagonist som är i klinisk fas 3-utveckling för behandling av patienter med akut eller kvarvarande schizofreni.6 vid ökade doser kan läkemedlet ge ytterligare fördelar, inklusive blygsam dopaminreceptormodulering och blygsam hämning av serotonintransportörer.24

en fas 3-studie av ITI-007 hos schizofrenipatienter slutfördes i September 2015, med positiva resultat. En gång dagligen iti-007 60 mg uppfyllde studiens primära endpoint, vilket visade antipsykotisk effekt med statistiskt signifikant överlägsenhet jämfört med placebo vid vecka 4 (studiens endpoint), mätt med förändringen från baslinjen i PANSS totalpoäng (P = 0, 022). Dessutom visade ITI-007 60 mg signifikant antipsykotisk effekt redan i Vecka 1, vilket bibehölls under hela studien.25

i en andra fas 3-studie av ITI-007 hos schizofrenipatienter skilde sig emellertid läkemedlet inte signifikant från placebo i dess effekt på den primära slutpunkten (förändringen från baslinjen i PANSS-poängen), medan den aktiva kontrollen, risperidon, skilde sig från placebo. Intra-cellulära terapier skyllde iti-007s dåliga visning på en ovanligt hög placebo-svarsfrekvens (även om detta svar inte påverkade risperidon).26

om iti-007 får FDA-godkännande, räknar analytiker med att det kommer att lanseras i USA under första halvåret 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) är en antagonist av D1 -, 5-HT2A-och 5-HT6-receptorerna. Baserat på dess farmakologiska profil förväntas läkemedlet minska förekomsten av biverkningar i samband med användning av flera antipsykotika, inklusive extrapyramidala symtom, förhöjda prolaktinnivåer, dysfori/anhedoni och depression.6,27

två doser av Lu AF35700 (10 mg och 20 mg) utvärderas i en fas 3-studie med uppskattningsvis 964 vuxna med behandlingsresistent schizofreni. Det primära effektmåttet är förändringen från baslinjen till studievecka 10 i PANSS totalpoäng. Studien började i mars 2016,med ett beräknat slutdatum i Maj 2018.28, 29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) är en förstklassig 5-HT2A-och sigma-2-receptorantagonist. Dessa receptorer spelar en roll för att reglera humör, sömn, kognition och ångest. Genom att blockera 5-HT2A-receptorer tros MIN – 101 minimera hallucinationer, vanföreställningar, agitation och tanke-och rörelsestörningar associerade med schizofreni. Dessutom modulerar antagonism av sigma-2-receptorer dopamin, en neurotransmittor som har varit inblandad i patofysiologin för schizofreni. Det ökar också intracellulära kalciumnivåer i hjärnneuroner, vilket kan resultera i förbättrat minne.30

positiva resultat rapporterades från en 12-veckors, fas 2b, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie som utvärderade MIN-101 jämfört med placebo hos 244 patienter med negativa symtom på schizofreni (dvs. störningar i normala känslor och beteenden). Studien uppnådde sin primära slutpunkt, vilket visade en statistiskt signifikant fördel med MIN-101 jämfört med placebo för att förbättra negativa symtom, mätt med PANSS. Effekten observerades för både 32 mg och 64 mg doser av MIN – 101 (p 0,022 respektive p 0,003).31

fas 3-testning av MIN-101 förväntas börja 2017.32 om läkemedlet godkänns är dess förväntade lanseringsdatum 2019.6

RBP-7000 (Indivior) är en månatlig formulering med fördröjd frisättning av risperidon, en av de mest förskrivna atypiska antipsykotika för schizofreni.6 produkten består av ett tvåsprutningssystem där innehållet blandas omedelbart före administrering. En spruta innehåller ett leveranssystem (Atrigel) och den andra innehåller risperidon i pulverform.33 blandningen injiceras subkutant som en vätska i patientens buk, där den därefter stelnar, vilket resulterar i förlängd frisättning av risperidon i en månad innan den så småningom bryts ned biologiskt.34

i maj 2015 rapporterade Indivior positiva resultat från en pivotal fas 3-studie av RBP-7000 (90 mg och 120 mg en gång per månad) hos patienter med schizofreni. Studien uppfyllde sin primära slutpunkt för att ge statistiskt signifikanta minskningar av symtomen på akut schizofreni, som bestäms av PANSS-poäng, jämfört med placebo under den åtta veckors behandlingsperioden. RBP-7000 uppfyllde också det centrala sekundära effektmåttet med signifikanta förbättringar i den kliniska globala Impression-Severity-skalan jämfört med placebo under den åtta veckors behandlingsperioden, vilket indikeras av förändringen från baslinjen till slutet av behandlingen.33

Indivior meddelade därefter att det vägde alternativen för de sista stadierna av klinisk utveckling och kommersialisering av RBP-7000. Dessa alternativ inkluderade potentiella partnerskap, utlicensiering eller direkt försäljning av produkten och upprätthållande av äganderätten till produkten.34,35

analytiker räknar med att RBP-7000 kommer att lanseras i USA under fjärde kvartalet 2017, med en indikation för akut och underhållsbehandling av patienter med schizofreni. Det förväntas dock möta stark konkurrens från Generisk risperidon.6

Braeburn Pharmaceuticals utvecklar en implanterbar sexmånadersformulering av risperidon, som den förvärvade från Endo Pharmaceuticals. Det icke-biologiskt nedbrytbara, läkemedelseluerande implantatet är utformat för att leverera risperidon för underhållsbehandling av schizofrenipatienter.6,36

en 48-veckors, fas 3, öppen studie utvärderar säkerheten och toleransen för risperidonimplantat som underhållsbehandling hos 145 vuxna (18 till 70 år) med schizofreni. Studiens primära resultatmått är antalet deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar. Studien inleddes i April 2016 och förväntas vara klar i November 2017.37

från och med December 2016 har inga effektdata för risperidonimplantatet publicerats. Om produkten godkänns förväntar sig analytiker en lansering 2018.6

risperidon utvecklas också i form av in situ-mikropartiklar (ISM) av ett spanskt företag, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidone ISM består av två sprutor—en innehållande en polymer och den aktiva ingrediensen i fast tillstånd, och den andra innehåller det lösningsmedel som behövs för rekonstituering—för en gång i månaden intramuskulär administrering.38

Rovi avslutade en fas 2 farmakokinetik och tolerabilitetsstudie av risperidon ISM hos schizofrenipatienter i mars 2015 39 och presenterade resultaten för den 24: e Europeiska kongressen för psykiatri i mars 2016.40 kort därefter överlämnade Rovi PRISMA – 2-data, tillsammans med resultat från tidigare studier, till FDA för att begära vägledning om utformningen av en fas 3-studie av risperidone ISM. Företaget förutspådde att rekrytering för en sådan studie skulle vara igång under tredje kvartalet 2016.40

om godkänt förväntas risperidone ISM lanseras i USA under fjärde kvartalet 2019 för behandling av patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom.6

NaBen (natriumbensoat, SyneuRx International Corp.) är en d-aminosyraoxidashämmare under klinisk utveckling som en schizofreni behandling.6 det beviljades särläkemedelsstatus för behandling av schizofrenipatienter med eldfast sjukdom i kombination med klozapin i December 2011 och för behandling av schizofreni hos barn i Juli 2012.41 i December 2014 vann NaBen också en genombrottsterapibeteckning som en tilläggsbehandling för schizofreni hos vuxna.42

en fas 2, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes i Taiwan för att bestämma den kliniska och kognitiva effekten av tilläggsbehandling med natriumbensoat hos patienter med schizofreni som hade stabiliserats med antipsykotiska läkemedel i minst tre månader. Femtiotvå patienter fick sex veckors tilläggsbehandling med 1 g dagligen natriumbensoat eller placebo. Natriumbensoat associerades med en 21% förbättring av PANSS totalpoäng jämfört med placebo. Signifikant större förbättringar observerades också i skalor för bedömning av negativa symtom–20 artiklar, Den globala bedömningen av funktion, livskvaliteten och det kliniska globala intrycket hos patienter som fick tilläggsnatriumbensoatbehandling jämfört med placebobehandling.43

SyneuRx lämnade in en föreslagen fas 2b / 3-studie av natriumbensoat hos National Institutes of Health i September 2014, men från och med December 2016 har inga ämnen rekryterats. Multicenter, prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad, Sekventiell parallell jämförelsedesignstudie förväntas registrera uppskattningsvis 240 vuxna med schizofreni. Studien kommer att bestå av en 19-veckors dubbelblind fas följt av en 26-veckors öppen förlängningsfas.44

Sammanfattningsvis utvecklas flera produkter för att tillgodose de betydande ouppfyllda behov som finns på marknaden för schizofreni. Till exempel syftar tre potentiella behandlingar—iti-007 (intracellulära terapier), MIN-101 (Minerva Neurosciences) och NaBen (SyneuRx)-till att hantera de negativa symtomen på sjukdomen. Dessutom är AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) i utveckling i sent skede som en behandling för kognitionsnedsättningar i samband med schizofreni, och Lu AF35700 (Lundbeck) behandlar behandlingsresistens hos schizofrenipatienter. Slutligen förväntas tre formuleringar av risperidon-risperidonimplantat (Braeburn Pharmaceuticals), Risperidone ISM (Rovi) och RBP-7000 (Indivior) erbjuda förbättrade säkerhetsprofiler.6