Rebif

biverkningar

följande kliniskt signifikanta biverkningar diskuteras mer detaljerat i andra delar av märkningen:

• infusionsrelaterade reaktioner
• allvarliga mukokutana reaktioner
• hepatit B-reaktivering med fulminant hepatit
• Progressiv Multifokal Leukoencefalopati
• tumörlyssyndrom
• infektioner
• kardiovaskulära biverkningar
• njurtoxicitet
• tarmobstruktion och perforering

kliniska prövningar erfarenhet av lymfoid maligniteter

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kan inte återspegla de priser som observerats i klinisk praxis.

de data som beskrivs nedan återspeglar exponering för rituximab hos 2 783 patienter, med exponeringar som sträcker sig från en enda infusion upp till 2 år. Rituximab studerades i både enarmade och kontrollerade studier (n=356 och n=2 427). I populationen ingick 1 180 patienter med låggradigt eller follikulärt lymfom, 927 patienter med DLBCL och 676 patienter med KLL. De flesta NHL-patienter fick rituximab som en infusion på 375 mg/m2 per infusion, som gavs som monoterapi varje vecka i upp till 8 doser, i kombination med kemoterapi i upp till 8 doser eller efter kemoterapi i upp till 16 doser. Kll-patienter fick rituximab 375 mg/m2 som en initial infusion följt av 500 mg/m2 i upp till 5 doser, i kombination med fludarabin och cyklofosfamid. Sjuttioen procent av CLL-patienterna fick 6 cykler och 90% fick minst 3 cykler av rituximab-baserad terapi.

de vanligaste biverkningarna av rituximab (incidens 25% av patienterna med NHL) som observerades i kliniska prövningar var infusionsrelaterade reaktioner, feber, lymfopeni, frossa, infektion och asteni.

de vanligaste biverkningarna av rituximab (incidens 25% av patienterna med kll) som observerades i kliniska prövningar var: infusionsrelaterade reaktioner och neutropeni.

infusionsrelaterade reaktioner

hos de flesta patienter med NHL förekom infusionsrelaterade reaktioner bestående av feber, frossa / stelhet, illamående, klåda, angioödem, hypotoni, huvudvärk, bronkospasm, urtikaria, utslag, kräkningar, myalgi, yrsel eller hypertoni under den första rituximab-infusionen. Infusionsrelaterade reaktioner inträffade vanligtvis inom 30 till 120 minuter från början av den första infusionen och försvann med långsam eller avbrott av rituximab-infusionen och med stödjande vård (difenhydramin, acetaminophen och intravenös saltlösning). Incidensen av infusionsrelaterade reaktioner var högst under den första infusionen (77%) och minskade med varje efterföljande infusion . Hos patienter med tidigare obehandlad follikulär NHL eller tidigare obehandlad DLBCL, som inte upplevde en infusionsrelaterad reaktion av grad 3 eller 4 i cykel 1 och fick en 90-minuters infusion av rituximab vid cykel 2, var incidensen av infusionsrelaterade reaktioner av grad 3-4 dagen för eller dagen efter infusionen 1,1% (95% ki ). För cyklerna 2-8 var incidensen av infusionsrelaterade reaktioner av grad 3-4 på dagen eller dagen efter infusionen på 90 minuter 2.8% (95% ki ) .

infektioner

allvarliga infektioner (NCI CTCAE grad 3 eller 4), inklusive sepsis, förekom hos mindre än 5% av patienterna med NHL i enarmsstudierna. Den totala incidensen av infektioner var 31% (bakteriell 19%, viral 10%, okänd 6% och svamp 1%).

i randomiserade, kontrollerade studier där rituximab administrerades efter kemoterapi för behandling av follikulär eller låggradig NHL var infektionshastigheten högre bland patienter som fick rituximab. Hos diffusa stora B-cellslymfompatienter förekom virusinfektioner oftare hos dem som fick rituximab.

Cytopenier och hypogammaglobulinemi

hos patienter med NHL som fick rituximab monoterapi rapporterades NCI-CTC grad 3 och 4 cytopenier hos 48% av patienterna. Dessa inkluderade lymfopeni (40%), neutropeni (6%), leukopeni (4%), anemi (3%) och trombocytopeni (2%). Mediandurationen av lymfopeni var 14 dagar (intervall, 1-588 dagar) och neutropeni var 13 dagar (intervall, 2-116 dagar). En enda förekomst av övergående aplastisk anemi (ren erytrocytaplasi) och två förekomster av hemolytisk anemi efter rituximab-behandling inträffade under enarmsstudierna.

i studier med monoterapi inträffade rituximab-inducerad B-cellutarmning hos 70% till 80% av patienterna med NHL. Minskade IgM-och IgG-serumnivåer förekom hos 14% av dessa patienter.

i kll-studier var frekvensen av förlängd neutropeni och sen debut neutropeni högre hos patienter som behandlades med rituximab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid (R-FC) jämfört med patienter som behandlades med FC. Förlängd neutropeni definieras som neutropeni av grad 3-4 som inte har försvunnit mellan 24 och 42 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Neutropeni med sen debut definieras som neutropeni av grad 3-4 med start minst 42 dagar efter den sista behandlingsdosen.

hos patienter med tidigare obehandlad KLL var frekvensen av långvarig neutropeni 8, 5% för patienter som fick R-FC (n=402) och 5, 8% för patienter som fick FC (n=398). Hos patienter som inte hade långvarig neutropeni var frekvensen av sen debut neutropeni 14, 8% av 209 patienter som fick R-FC och 4.3% av 230 patienter som fick FC.

för patienter med tidigare behandlad KLL var frekvensen av långvarig neutropeni 24, 8% för patienter som fick R-FC (n=274) och 19, 1% för patienter som fick FC (n=274). Hos patienter som inte hade långvarig neutropeni var frekvensen av sen debut neutropeni 38, 7% hos 160 patienter som fick R-FC och 13, 6% av 147 patienter som fick FC.

recidiverande eller refraktär, låggradig NHL

biverkningar som presenteras i Tabell 1 förekom hos 356 patienter med recidiverande eller refraktär, låggradig eller follikulär, CD20-positiv, B-cells NHL behandlade i enarmsstudier av rituximab administrerat som monoterapi . De flesta patienter fick rituximab 375 mg/m2 varje vecka i 4 doser.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

tidigare obehandlad, låggradig eller follikulär, NHL

i NHL-studie 4 upplevde patienter i r-CVP-armen en högre incidens av infusionstoxicitet och neutropeni jämfört med patienter i CVP-armen. Följande biverkningar förekom oftare (5% i CVP) hos patienter som fick R-CVP jämfört med enbart CVP: utslag (17% mot 5%), hosta (15% mot 6%), rodnad (14% mot 3%), stelhet (10% mot 2%), klåda (10% mot 1%), neutropeni (8% mot 3%) och täthet i bröstet (7% mot 1%) .

i NHL-studie 5 begränsades den detaljerade insamlingen av säkerhetsdata till allvarliga biverkningar, infektioner av grad 2 och biverkningar av grad 3 och grad 3. Hos patienter som fick rituximab som underhållsbehandling med enstaka medel efter rituximab plus kemoterapi rapporterades infektioner oftare jämfört med observationsarmen (37% mot 22%). Biverkningar av grad 3-4 som uppkom vid en högre incidens (2% i 2% i rituximabgruppen var infektioner (4% mot 1%) och neutropeni (4% mot <1%).

i NHL-studie 6 rapporterades följande biverkningar oftare (5% i 2%) hos patienter som fick rituximab efter CVP jämfört med patienter som inte fick någon ytterligare behandling: trötthet (39% mot 14%), anemi (35% mot 20%), perifer sensorisk neuropati (30% mot 18%), infektioner (19% mot 9%), lungtoxicitet (18% mot 10%), hepato-biliär toxicitet (17% mot 7%), utslag och/eller klåda (17% mot 5%), artralgi (12% mot 3%) och viktökning (11% mot 4%). Neutropeni var den enda biverkningen av grad 3 eller 4 som förekom oftare (2% i 2%) i rituximab-armen jämfört med dem som inte fick någon ytterligare behandling (4% mot 1%).

DLBCL

i NHL-studierna 7 (NCT00003150) och 8, rapporterades följande biverkningar , oberoende av svårighetsgrad, oftare (5% i 5% av patienterna) hos 60 år i åldern 60 år som fick R-CHOP jämfört med enbart CHOP: pyrexi (56% mot 46%), lungsjukdom (31% mot 24%), hjärtsjukdom (29% mot 21%) och frossa (13% mot 4%). Detaljerad insamling av säkerhetsdata i dessa studier var huvudsakligen begränsad till biverkningar av grad 3 och 4 och allvarliga biverkningar.

i NHL-studie 8 fastställde en granskning av hjärttoxicitet att supraventrikulära arytmier eller takykardi stod för det mesta av skillnaden i hjärtsjukdomar (4,5% för R-CHOP vs 1,0% för CHOP).

Följande biverkningar av grad 3 eller 4 förekom oftare hos patienter i R-CHOP-armen jämfört med dem i CHOP-armen: trombocytopeni (9% mot 7%) och lungsjukdom (6% mot 3%). Andra biverkningar av grad 3 eller 4 som uppträdde oftare bland patienter som fick R-CHOP var virusinfektion (NHL-studie 8), neutropeni (NHL-studier 8 och 9 (NCT00064116)) och anemi (NHL-studie 9).

KLL

uppgifterna nedan återspeglar exponering för rituximab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid hos 676 patienter med KLL i kll-studie 1 (NCT00281918) eller kll-studie 2 (NCT00090051) . Åldersintervallet var 30-83 år och 71% var män. Detaljerad insamling av säkerhetsdata i kll-studie 1 var begränsad till biverkningar av grad 3 och 4 och allvarliga biverkningar.

infusionsrelaterade biverkningar definierades av någon av följande biverkningar som inträffade under eller inom 24 timmar efter infusionsstart: illamående, pyrexi, frossa, hypotoni, kräkningar och andnöd.

i kll-studie 1 förekom följande biverkningar av grad 3 och 4 oftare hos r-FC-behandlade patienter jämfört med FC-behandlade patienter: infusionsrelaterade reaktioner (9% i r-FC-armen), neutropeni (30% mot 19%), febril neutropeni (9% mot 6%), leukopeni (23% mot 12%) och pancytopeni (3% mot 1%).

i kll-studie 2 förekom följande biverkningar av grad 3 eller 4 oftare hos r-FC-behandlade patienter jämfört med FC-behandlade patienter: infusionsrelaterade reaktioner (7% i r-FC-armen), neutropeni (49% mot 44%), febril neutropeni (15% mot 12%), trombocytopeni (11% mot 9%), hypotoni (2% mot 0%) och hepatit B (2% mot <1%). Femtionio procent av R-FC-behandlade patienter upplevde en infusionsrelaterad reaktion av någon svårighetsgrad.

kliniska prövningar erfarenhet av granulomatos med polyangiit (GPA) (Wegeners granulomatos) och mikroskopisk polyangiit (Mpa)

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken.

induktionsbehandling av vuxna patienter med aktiv GPA/Mpa (GPA/Mpa-studie 1)

data som presenteras nedan från GPA/Mpa-studie 1 (NCT00104299) återspeglar erfarenheten hos 197 vuxna patienter med aktiv GPA och MPA behandlade med rituximab eller cyklofosfamid i en enda kontrollerad studie, som genomfördes i två faser: en 6 månaders randomiserad, dubbelblind, dubbelblind, aktiv kontrollerad remission induktionsfas och ytterligare 12 månaders remission underhållsfas . I den 6-månaders remissionsinduktionsfasen randomiserades 197 patienter med GPA och MPA till antingen rituximab 375 mg/m2 en gång i veckan i 4 veckor plus glukokortikoider eller oral cyklofosfamid 2 mg/kg dagligen (justerat för njurfunktion, antal vita blodkroppar och andra faktorer) plus glukokortikoider för att inducera remission. När remission uppnåddes eller i slutet av 6 månaders remission induktionsperiod fick cyklofosfamidgruppen azatioprin för att upprätthålla remission. Rituximab-gruppen fick inte ytterligare terapi för att upprätthålla remission. Den primära analysen var i slutet av 6 månaders remission induktionsperiod och säkerhetsresultaten för denna period beskrivs nedan.

biverkningar som presenteras nedan i Tabell 2 var biverkningar som inträffade med en hastighet som var större än eller lika med 10% i rituximab-gruppen. Denna tabell återspeglar erfarenhet hos 99 GPA-och MPA-patienter behandlade med rituximab, med totalt 47, 6 patientår av observation och 98 GPA-och MPA-patienter behandlade med cyklofosfamid, med totalt 47, 0 patientår av observation. Infektion var den vanligaste kategorin rapporterade biverkningar (47-62%) och diskuteras nedan.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistaxis	11 (11%)	6 (6%)
	andnöd	10 (10%)	11 (11%)
leukopeni	10 (10%)	26 (27%)
utslag	10 (10%)	17 (17%)
* studiedesignen tillåts för crossover eller behandling av bästa 13 patienter i varje behandlingsgrupp fick en andra behandling under 6 månaders studieperiod.

infusionsrelaterade reaktioner

infusionsrelaterade reaktioner i GPA / Mpa-studie 1 definierades som alla biverkningar som inträffade inom 24 timmar efter en infusion och ansågs vara infusionsrelaterade av utredare. Bland de 99 patienter som behandlades med rituximab upplevde 12% minst en infusionsrelaterad reaktion, jämfört med 11% av de 98 patienterna i cyklofosfamidgruppen. Infusionsrelaterade reaktioner inkluderade cytokinfrisättningssyndrom, rodnad, halsirritation och tremor. I rituximab-gruppen var andelen patienter som fick en infusionsrelaterad reaktion 12%, 5%, 4% och 1% efter den första, andra, tredje respektive fjärde infusionen. Patienterna förmedicinerades med antihistamin och acetaminophen före varje rituximab-infusion och fick orala kortikosteroider som kan ha mildrat eller maskerat en infusionsrelaterad reaktion; det finns emellertid inte tillräckligt med bevis för att avgöra om premedicinering minskar frekvensen eller svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner.

infektioner

i GPA / Mpa-studie 1 upplevde 62% (61/99) av patienterna i rituximab-gruppen en infektion av vilken typ som helst jämfört med 47% (46/98) patienter i cyklofosfamidgruppen efter månad 6. De vanligaste infektionerna i rituximab-gruppen var infektioner i övre luftvägarna, urinvägsinfektioner och herpes zoster.

incidensen av allvarliga infektioner var 11% hos de rituximab-behandlade patienterna och 10% hos de cyklofosfamidbehandlade patienterna, med en frekvens på cirka 25 respektive 28 per 100 patientår. Den vanligaste allvarliga infektionen var lunginflammation.

hypogammaglobulinemi

hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgränsen) har observerats hos patienter med GPA och MPA behandlade med rituximab i GPA/Mpa-studie 1. Vid 6 månader, i rituximab-gruppen, hade 27%, 58% och 51% av patienterna med normala immunglobulinnivåer vid baslinjen låga IgA -, IgG-respektive IgM-nivåer jämfört med 25%, 50% och 46% i cyklofosfamidgruppen.

uppföljningsbehandling av vuxna patienter med GPA / MPA som har uppnått sjukdomskontroll med induktionsbehandling (GPA/Mpa-studie 2)

i GPA / MPA-studie 2 (NCT00748644), en öppen, kontrollerad klinisk studie som utvärderar effekten och säkerheten hos icke-amerikanska patienter.- licensierad rituximab kontra azatioprin som uppföljningsbehandling hos vuxna patienter med GPA, MPA eller njurbegränsad ANCA-associerad vaskulit som hade uppnått sjukdomskontroll efter induktionsbehandling med cyklofosfamid, totalt 57 GPA-och MPA-patienter i sjukdomsremission fick uppföljningsbehandling med två 500 mg intravenösa infusioner av icke-USA-licensierad rituximab, separerade med två veckor Dag 1 och Dag 15, följt av en 500 mg intravenös infusion var 6: e månad i 18 månader.

säkerhetsprofilen överensstämde med säkerhetsprofilen för rituximab i GPA och MPA.

infusionsrelaterade reaktioner

i GPA / Mpa-studie 2 rapporterade 7/57 (12%) patienter i den icke-USA-licensierade rituximab-armen infusionsrelaterade reaktioner. Incidensen av IRR-symtom var högst under eller efter den första infusionen (9%) och minskade med efterföljande infusioner (<4%). En patient hade två allvarliga IRR, två IRR ledde till en dosjustering och inga IRR var allvarliga, dödliga eller ledde till att studien avbröts.

infektioner

i GPA / Mpa studie 2, 30/57 (53%) patienter i icke-amerikanska.- licensierad rituximab-arm och 33/58 (57%) i azatioprinarmen rapporterade infektioner. Förekomsten av alla infektioner var likartad mellan armarna. Förekomsten av allvarliga infektioner var likartad i båda armarna (12%). Den vanligaste rapporterade allvarliga infektionen i gruppen var mild eller måttlig bronkit.

Långtidsobservationsstudie med Rituximab hos patienter med GPA/Mpa (GPA / Mpa-studie 3)

i en långtidsobservationssäkerhetsstudie (NCT01613599) fick 97 patienter med GPA eller MPA behandling med rituximab (medelvärde av 8 infusioner ) i upp till 4 år, enligt läkarens standardpraxis och diskretion. Majoriteten av patienterna fick doser från 500 mg till 1000 mg, ungefär var 6: e månad. Säkerhetsprofilen överensstämde med säkerhetsprofilen för rituximab i GPA och MPA.

immunogenicitet

som med alla terapeutiska proteiner finns det en potential för immunogenicitet. Detekteringen av antikroppsbildning är starkt beroende av analysens känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av antikroppspositivitet (inklusive neutraliserande antikropp) i en analys påverkas av flera faktorer inklusive analysmetod, provhantering, tidpunkt för provsamling, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan Jämförelse av förekomsten av antikroppar i de studier som beskrivs nedan med förekomsten av antikroppar i andra studier eller med andra rituximab-produkter vara vilseledande.

med hjälp av en ELISA-analys detekterades Anti-rituximab-antikropp hos 4 av 356 (1,1%) patienter med låggradig eller follikulär NHL som fick rituximab med enstaka medel. Tre av de fyra patienterna hade ett objektivt kliniskt svar.

totalt 23/99 (23%) rituximab-behandlade vuxna patienter med GPA och MPA utvecklade Anti-rituximab-antikroppar med 18 månader i GPA / MPA-studie 1. Den kliniska relevansen av anti-rituximab antikroppsbildning hos rituximabbehandlade vuxna patienter är oklar.

erfarenhet efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats vid användning efter godkännande av rituximab. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

• hematologisk: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: virusinfektioner, inklusive progressiv multifokal leukoencefalopati( PML), ökning av fatala infektioner i HIV-associerat lymfom och en rapporterad ökad incidens av infektioner av grad 3 och 4 .
• neoplasi: sjukdomsprogression av Kaposis sarkom.
• Hud: svåra mukokutana reaktioner, pyoderma gangrenosum (inklusive könspresentation).
• Gastrointestinal: tarmobstruktion och perforering.
• Lung: dödlig bronchiolitis obliterans och dödlig interstitiell lungsjukdom.
• nervsystemet: Posteriort reversibelt Encefalopatisyndrom(PRES) / reversibelt bakre Leukoencefalopatisyndrom (RPLS).

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Rebif (Interferon beta-1a)