1928 beskrev Dr. Richter en patient med kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), som utvecklades för att utveckla ett aggressivt storcellslymfom. Richter syndrom (RS), även kallad Richter transformation, förstås nu för att beskriva utvecklingen av ett aggressivt lymfom hos patienter med CLL eller litet lymfocytiskt lymfom (SLL). Det aggressiva lymfomet i RS är oftast av diffus stor b-celltyp och uppträder mindre ofta som Hodgkin-lymfom. I de flesta fall utvecklas RS från en CLL-cell som förvärvade ytterligare genetiska händelser. Ovanligt uppstår RS oberoende av CLL-klonen, dvs från en annan (icke-CLL) B-cell.1,2
frekvensen av RS som rapporteras i litteraturen är ganska variabel, vilket påverkar mellan 2 och 10% av patienterna med KLL. Även om det ibland anses vara en sen händelse, tyder nyare rapporter på att ungefär hälften av RS-Fallen känns igen mellan 2 och 4 år från CLL-diagnos. RS kan utvecklas hos tidigare obehandlade patienter med KLL eller kännas igen när patienter utvecklas under eller efter deras KLL-riktade behandling.
diagnosen av RS kräver analys av vävnad, vanligtvis från en lymfkörtel eller benmärgsbiopsi. RS visas som en aggregering av celler som är större än typiska CLL-celler. Områden av RS och CLL kan vara närvarande i samma biopsi. Det är också möjligt att bara ha RS i vissa lymfkörtlar, medan andra fortfarande kan visa typisk CLL/SLL. Detta är en av de sällsynta tillfällen där PET-skanningar kan vara till hjälp i CLL som PET-skanningar kan hjälpa till att identifiera lymfkörtlar misstänkta för RS.3 tecken som indikerar möjligheten till RS inkluderar snabb tillväxt av lymfkörtlar och höga eller snabbt stigande nivåer av LDH, ett blodprov.
risken för att utveckla RS verkar bero på genetiska faktorer i CLL-cellen. RS kan vara vanligare i CLL med deletion 17P, eller trisomi 12 eller NOTCH1 mutation eller i CLL som uttrycker specifika typer av B-cellreceptorer, kallad ”stereotyp”.2,4 sammantaget uppstår de flesta fall av RS i CLL-subtypen som uttrycker omuterade ighv-gener. Ighv-genen (immunoglobulin heavy chain variable) kodar för en del av B-cellreceptorn på CLL-celler. Signaler från B-cellreceptorn främjar CLL-progression och dessa kan hämmas av kinashämmare såsom ibrutinib och idelalisib.
i vilken grad risken för RS påverkas av specifika typer av behandling är kontroversiell. Det är svårt att bedöma hur olika behandlingar påverkar frekvensen av RS utanför randomiserade jämförande studier eftersom sjukdomsegenskaper i hög grad påverkar risken för att utveckla RS. Vidare beror hastigheten med vilken RS diagnostiseras på huruvida lymfkörtel-och / eller benmärgsbiopsier erhålls när patienter utvecklas. Dessa överväganden kan vara särskilt viktiga när man jämför nya terapier med historiska kontrollgrupper.
i tidiga studier med ibrutinib stod RS till synes för många av progressionshändelserna. I vår studie vid NIH med ibrutinib för högrisk CLL med deletion 17p utvecklades 5 av 50 patienter (10%) vid en medianuppföljning på 2 år.5 bland de fem patienterna hade tre (6% av alla patienter) RS. I jämförelse rapporterade MD Anderson Cancer Center RS hos 23% av patienterna med KLL med deletion 17p efter en median på 12 månader från deras första behandling, oftast med FCR.4 med längre uppföljning av ibrutinib är det anmärkningsvärt att utseendet på RS verkar begränsat till de första 1-2 åren av behandlingen, vilket tyder på att risken för att utveckla RS redan finns när behandling med ibrutinib initieras.6
i de flesta fall svarar RS inte bra på kemoterapi och är ofta förknippad med kort överlevnad.2 utsikterna är något bättre för patienter med Hodgkin-typ RS eller när det aggressiva lymfom uppstår oberoende, dvs inte från en CLL-cell. Den vanligaste behandlingen som används för att behandla patienter med aggressivt stort B-celllymfom är R-CHOP, en kombination av rituximab med cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison. Tyvärr är resultaten med R-CHOP i RS otillfredsställande eftersom de flesta patienter bara har kortlivade svar. Kemoterapiregimer som är mer intensiva än R-CHOP verkar inte vara mer framgångsrika men lägger till toxicitet.2 nya behandlingsstrategier som rekryterar T-celler för att attackera RS verkar lovande. I synnerhet har de så kallade kontrollpunktshämmarna (pembrolizumab eller nivolumab) eller chimära antigenreceptormodifierade T-celler (CAR T-celler) uppnått goda svar hos vissa patienter med RS. Kliniska prövningar som undersöker dessa behandlingar pågår och registreras på www.clinicaltrials.gov under identifierarna: NCT02332980 (med pembrolizumab); NCT02420912 (med nivolumab); eller med CAR T-celler som NCT01865617, NCT00466531 och NCT02631044.
Sammanfattningsvis är RS en allvarlig och svårbehandlad komplikation av CLL som drabbar en minoritet av patienterna. De senaste framstegen inom KLL-terapi ger hopp om att frekvensen av RS kan minska och att patienter med RS snart kan ha mer effektiva terapier tillgängliga. Deltagande av patienter med högrisk CLL eller RS i kliniska prövningar kan påskynda framstegen och i många fall erbjuda det bästa tillgängliga behandlingsalternativet.Adrian Wiestner, MD, PhD är en behandlande läkare vid hematologi Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute och en senior utredare i laboratoriet för lymfoida maligniteter, alla inom National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD,PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Center enhet
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
bekräftelser
författaren stöds av det intramurala programmet för NHLBI, NIH.
Information om intressekonflikter
författaren fick forskningsfinansiering från Pharmacyclics, ett Abbvie-företag, och Acerta Pharma.
referenser och föreslog vidare läsning
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrom i kronisk lymfocytisk leukemi: uppdateringar om biologi, kliniska egenskaper och terapi. Leuk Lymfom. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hur vi behandlar Richters syndrom. Blod. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Korrelation mellan FDG / PET, histologi, egenskaper och överlevnad hos 332 patienter med kronisk lymfoid leukemi. Blod. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ’ Brien SM, et al. Resultat av första linjens behandling för kronisk lymfocytisk leukemi med 17P-radering. Hematologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib för tidigare obehandlad och recidiverande eller refraktär kronisk lymfocytisk leukemi med TP53-avvikelser: en fas 2, enarmad studie. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiologi av avbrytande av Ibrutinibbehandling och resultat hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
ursprungligen publicerad i CLL Tribune Q4 2016.