det finns flera olika typer av högspänningsstyrda kalciumkanaler (Hvgcc). De är strukturellt homologa bland olika typer; de är alla lika, men inte strukturellt identiska. I laboratoriet är det möjligt att skilja dem från varandra genom att studera deras fysiologiska roller och/eller hämning av specifika toxiner. Högspänningsgrindade kalciumkanaler inkluderar den neurala n-typkanalen blockerad av Macau-conotoxin GVIA, r-typkanalen (R står för resistent mot de andra blockerarna och toxinerna, utom SNX-482) som är involverad i dåligt definierade processer i hjärnan, den närbesläktade P/Q-typkanalen blockerad av Macau-agatoxiner och de dihydropyridinkänsliga l-typkanalerna som är ansvariga för excitationskontraktionskoppling av skelett, slät och hjärtmuskel och för hormonsekretion i endokrina celler.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
referens för tabellen finns på Dunlap, Luebke och Turner (1995).
underenhet1 underenhetredigera
underenhetsporen (~190 kDa i molekylmassa) är den primära underenheten som är nödvändig för kanalfunktion i HVGCC, och består av de karakteristiska fyra homologa i–IV-domänerna som innehåller sex transmembrane-spiraler vardera. Subenheten för 2 + utgör Ca2 + selektiv pore, som innehåller spänningsavkännande maskiner och läkemedels-/toxinbindningsställena. Totalt tio underenheter av typ 1 som har identifierats hos människor: subenheten i 21 innehåller 4 homologa domäner (märkta I-IV), var och en innehåller 6 transmembranhelices (S1–S6). Detta arrangemang är analogt med en homo-tetramer bildad av subenheter med en domän av spänningsstyrda kaliumkanaler (som också innehåller 6 TM-spiraler). 4-domänarkitekturen (och flera viktiga regleringsplatser, såsom EF hand-och IQ-domänen vid C-terminalen) delas också av de spänningsgrindade natriumkanalerna, som tros vara evolutionärt relaterade till VGCC. De transmembran helices från 4 domäner radas upp för att bilda kanalen korrekt; S5-och S6-spiraler tros leda den inre porytan, medan S1-4-spiraler har roller i gating-och spänningsavkänning (särskilt S4). VGCC är föremål för snabb inaktivering, som tros bestå av 2 komponenter: spänningsstyrd (VGI) och kalciumstyrd (CGI). Dessa kännetecknas genom att använda antingen Ba2 + eller Ca2+ som laddningsbärare i den externa inspelningslösningen (in vitro). CGI-komponenten tillskrivs bindningen av Ca2 + – bindande signalproteinkalmodulin (CaM) till minst 1 plats på kanalen, eftersom Ca2+-null-kammutanter avskaffar CGI i L-typkanaler. Inte alla kanaler uppvisar samma reglerande egenskaper och de specifika detaljerna i dessa mekanismer är fortfarande i stort sett okända.
| Typ | spänning | portugali1 subenhet (gennamn) | associerade underenheter | oftast finns i |
| kalciumkanal av L-typ (”långvarig” aka ”DHP-receptor”) | hva (högspänning aktiverad) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (CACNA1C) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel (”Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, möjligen γ | Purkinje nervceller i lillhjärnan / Cerebellär granulat celler |
| N-typ kalcium kanal (”Neurala”/”Icke-L”) | HVA (hög spänning aktiverad) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, möjligen γ | i Hela hjärnan och perifera nervsystemet. |
| r-typ kalciumkanal (”Rest”) | mellanspänning aktiverad | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, möjligen γ | Cerebellär granulat celler, andra nervceller |
| T-typ kalcium kanal (”Transient”) | låg spänning aktiverat | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
nervceller, celler som har pacemaker aktivitet, ben (osteocytes) |
α2δ SubunitEdit
α2δ-genen former av två subenheter: α2 och δ (vilket är både en produkt av samma gen). De är kopplade till varandra via en disulfidbindning och har en kombinerad molekylvikt på 170 kDa. Det är den extracellulära glykosylerade subenheten som interagerar mest med den extracellulära subenheten.1. Subenheten i UCL har en enda transmembranregion med en kort intracellulär del, som tjänar till att förankra proteinet i plasmamembranet. Det finns 4 oc-2 AC-gener:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2 (CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
co-expression av 2xcu ökar expressionsnivån för subenheten 1xcu och orsakar en ökning av strömamplituden, snabbare aktivering och inaktiveringskinetik och hyperpolariserande skift i spänningsberoende av inaktivering. Några av dessa effekter observeras i frånvaro av beta-subenheten, medan i andra fall krävs samuttryck av beta.
subenheterna för 2-1 och 2-2 är bindningsstället för gabapentinoider. Denna läkemedelsklass innehåller två antikonvulsiva läkemedel, gabapentin (Neurontin) och pregabalin (Lyrica), som också används vid behandling av kronisk neuropatisk smärta. Subenheten för 2xbg är också en bindningsplats för den centrala depressiva och anxiolytiska fenibut, förutom åtgärder vid andra mål.
subenhetredigera
den intracellulära subenheten (55 kDa) är ett intracellulärt magukliknande protein (Membranassocierat Guanylatkinas) innehållande en guanylatkinas-domän (GK) och en SH3-domän (src-homologi 3). Guanylatkinasdomänen för subenheten i den kubanska subenheten I-II binder till subenheten I-II cytoplasmatisk slinga och reglerar hvgcc-aktivitet. Det finns fyra kända gener för subenheten i bukspottkörteln:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- CACNB3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
det antas att den cytosoliska subenheten i Cu har en viktig roll för att stabilisera den slutliga konformationen i cu 1-subenheten och leverera den till cellmembranet genom dess förmåga att maskera en endoplasmatisk retikulumretentionssignal i cu 1-subenheten. Den endoplasmatiska retentionsbromsen finns i I-II-slingan i subenheten för 61 som maskeras när subenheten för XNUMX binds. Därför fungerar subenheten för att reglera strömtätheten genom att kontrollera mängden subenhet för 1 subenhet uttryckt vid cellmembranet.
I tillägg till att denna människohandel roll, β-underenheten har lagt till viktiga funktioner för reglering av aktivering och inaktivering kinetik, och hyperpolarizing spänningen-beroende för aktivering av α1-underenheten por, så att mer ström passerar för mindre depolarizations. Subenheten för hCG har effekter på kinetiken för hjärt-a1C i Xenopus laevis-oocyter som uttrycks tillsammans med subenheter för hCG. Subenheten för utveckling av kanalen fungerar som en viktig modulator för elektrofysiologiska egenskaper hos kanalen.
fram till helt nyligen ansågs interaktionen mellan en mycket bevarad 18-aminosyraregion på den intracellulära länkaren för subenheten i och II (Alfainteraktionsdomänen, AID) och en region på GK-domänen för subenheten i saxofonen (Bindningsfickan för Alfainteraktionsdomänen) vara ensam ansvarig för de regulatoriska effekterna av subenheten i saxofonen. Nyligen har det upptäckts att SH3-domänen för underenheten för underenheten för Kubi också ger ytterligare reglerande effekter på kanalfunktionen, vilket öppnar möjligheten för att underenheten för Kubi har flera reglerande interaktioner med underenheten poren för kubi1. Dessutom verkar stödsekvensen inte innehålla en endoplasmatisk retikulumretentionssignal, och denna kan lokaliseras i andra regioner i subenhetens I–II-länkare för I-II-enheter.1.
subenhetredigera
subenheten i macau1 är känd för att vara associerad med skelettmuskulatur VGCC-komplex, men bevisen är ofullständiga när det gäller andra subtyper av kalciumkanal. Subenhetsglykoproteinet för 21-subenheten (33 kDa) består av fyra transmembran som spänner över spiraler. Underenheten för 2-1 påverkar inte trafficking och är för det mesta inte skyldig att reglera kanalkomplexet. Emellertid är också associerade med AMPA glutamatreceptorer 2, 33, 44 och 8.
det finns 8 gener för gamma-subenheter:
- 1 (CACNG1),
- 2 (CACNG2),
- 3 (CACNG3),
- 4 (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) och
- (CACNG8).
Muskelfysiologiedit
När en glattmuskelcell depolariseras, orsakar det öppning av spännings gated (L-typ) kalciumkanaler. Depolarisering kan åstadkommas genom sträckning av cellen, agonistbindande dess G-proteinkopplade receptor (GPCR) eller stimulering av det autonoma nervsystemet. Öppning av kalciumkanalen av L-typ orsakar tillströmning av extracellulär Ca2+, som sedan binder kalmodulin. Den aktiverade kalmodulinmolekylen aktiverar myosinljuskedjekinas (MLCK), som fosforylerar myosin i tjocka filament. Fosforylerat myosin kan bilda korsbryggor med aktintunna filament, och den glatta muskelfibrerna (dvs cellen) kontraherar via glidfilamentmekanismen. (Se referens för en illustration av signalkaskaden som involverar kalciumkanaler av L-typ i glatt muskulatur).
kalciumkanaler av L-typ berikas också i t-tubuli av strimmiga muskelceller, dvs skelett-och hjärtmyofibrer. När dessa celler depolariseras öppnas kalciumkanalerna av L-typ som i glatt muskulatur. I skelettmuskel, den faktiska öppningen av kanalen, som är mekaniskt gated till en kalciumfrisättningskanal (aka ryanodinreceptor, eller RYR) i sarkoplasmatisk retikulum (SR), orsakar öppning av RYR. I hjärtmuskeln tillåter öppning av kalciumkanalen av L-typ tillströmning av kalcium in i cellen. Kalcium binder till kalciumfrisättningskanalerna (RYRs) i SR och öppnar dem; detta fenomen kallas ”kalciuminducerad kalciumfrisättning” eller CICR. Ryr öppnas emellertid, antingen genom mekanisk grindning eller CICR, Ca2+ frigörs från SR och kan binda till troponin C på aktinfilamenten. Musklerna kontraherar sedan genom glidfilamentmekanismen, vilket orsakar förkortning av sarkomerer och muskelkontraktion.
förändringar i uttryck under utvecklingenredigera
tidigt i utvecklingen finns det en hög mängd uttryck av kalciumkanaler av T-typ. Under mognad av nervsystemet blir uttrycket av n-eller L-typströmmar mer framträdande. Som ett resultat uttrycker mogna neuroner mer kalciumkanaler som endast aktiveras när cellen är signifikant depolariserad. De olika uttrycksnivåerna för lågspänningsaktiverade (LVA) och högspänningsaktiverade (HVA) kanaler kan också spela en viktig roll i neuronal differentiering. Vid utveckling av Xenopus spinal neuroner bär lva kalciumkanaler en spontan kalciumövergång som kan vara nödvändig för neuronen att anta en Gabaergisk fenotyp såväl som processutväxt.