Tenofoviralafenamidfumarat: en ny Tenofoviralafenamidfumarat för behandling av kronisk hepatit B-infektion

Abstrakt

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), en ny prodrug av tenofovir och en potentiell efterträdare av tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), har godkänts i USA och Europa för behandling av ungdomar och vuxna med kronisk hepatit B-infektion. TAF är formulerat för att leverera den aktiva metaboliten till målceller mer effektivt än TDF vid lägre doser, vilket minskar systemisk exponering för tenofovir. Hos patienter med kronisk hepatit B verkar TAF vara lika effektivt som TDF, med lägre ben-och njurtoxicitet. TAF har de potentiella fördelarna att dosjustering inte krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion, och övervakningen kan vara mindre intensiv på grund av den bättre säkerhetsprofilen. Resultat från 2 stora, randomiserade fas 3-studier efter 48 veckors behandling har visat att TAF kan vara ett bra alternativ till TDF för behandling av kronisk hepatit B. huruvida de kortsiktiga fördelarna som observerats i dessa 48-veckors studier kommer att översättas till förbättringar i ben-och njurhälsan hos patienter som får långvarig behandling återstår att se.

kronisk hepatit B-infektion (CHB) är ett allvarligt globalt hälsoproblem och en av de främsta orsakerna till kronisk leversjukdom, cirros och hepatocellulärt karcinom (HCC). Det har uppskattats att 250-350 miljoner individer är positiva till hepatit B-ytantigen (HBsAg), vilket ger en global prevalens på 3,6%, med betydande geografisk variation .

individer som utvecklar CHB löper betydande risk för cirros, leverdekompensation och HCC, vilket drabbar 15% -40% av patienterna med CHB i avsaknad av effektiv behandling . Globalt är HCC den tredje ledande orsaken till cancerdöd, och den högsta sjukdomsbördan finns i regioner där hepatit B-virus (HBV) är endemiskt . I 2013 uppskattades 686 000 dödsfall på grund av HBV-infektion och tillhörande komplikationer, vilket placerade den bland de 20 bästa orsakerna till dödlighet över hela världen . Trots genomförandet av HBV-vaccinationsprogram i många länder är nya fall av HBV-infektion fortfarande vanliga, även i områden med låg prevalens. Världshälsoorganisationen uppskattar att det finns >4 miljoner akuta kliniska fall av HBV-infektion över hela världen varje år .

För närvarande finns det 2 alternativ för behandling av CHB: interferoner och orala antivirala medel. Av dessa har behandling med orala antivirala medel varit mer framgångsrik för att uppnå bibehållen viral undertryckning hos CHB-patienter, en effekt förknippad med en minskning av långvariga komplikationer . Två orala antivirala medel, entecavir (ETV) och tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), är för närvarande HBV-vårdstandarden på grund av deras höga antivirala styrka och minimal eller frånvarande risk för utveckling av resistenta HBV-stammar. I naiva hepatit B E-antigen (HBeAg)–positiva och HBeAg-negativa patienter med CHB uppnår båda läkemedlen höga virussuppressionshastigheter, men hos de som tidigare behandlats med lamivudin har ETV-terapi associerats med utvecklingen av resistens och låga hastigheter av bibehållen virologisk undertryckning . Även om båda läkemedlen har en tillfredsställande säkerhetsprofil har en pågående långsiktig säkerhetsstudie begärts av US Food and Drug Administration (FDA) för ETV, och TDF-användning är associerad med nefrotoxicitet och minskningar av benmineraldensitet (BMD) hos vissa patienter. Således behövs alternativa terapier med hög antiviral styrka, en hög genetisk barriär mot resistens och förbättrad långsiktig säkerhet och tolerans för ytterligare framsteg inom CHB-behandling. Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) är ett nytt läkemedel som nyligen godkänts av FDA och Europeiska läkemedelsmyndigheten för detta ändamål.

TAF är ett fosfonamidatprodrug av tenofovir, en nukleotidanalog med begränsad oral biotillgänglighet som hämmar HBV och humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) omvänd transkription. TAF och TDF är båda proläkemedel av tenofovir som delar samma intracellulära aktiva metabolit (tenofovirdifosfat ) . TAF är stabilare i plasma än TDF, ger högre intracellulära nivåer av den aktiva fosforylerade metaboliten TFV-DP till målceller (HBV-infekterade hepatocyter och HIV-infekterade lymfoida celler) och är associerad med cirka 90% lägre cirkulerande tenofovirnivåer i förhållande till TDF vid terapeutiskt aktiva doser . TAF-metabolism skiljer sig från TDF och erbjuder potentialen för en bättre säkerhetsprofil; det vill säga färre negativa effekter på njurfunktionen och BMD på grund av den lägre systemiska tenofovirexponeringen .

verkningsmekanism

tenofoviralafenamid går in i primära hepatocyter genom passiv diffusion och genom leverupptagstransportörerna OATP1B1 och OATP1B3 och hydrolyseras sedan primärt av karboxylesteras 1 för att bilda tenofovir. Intracellulärt tenofovir fosforyleras därefter till den farmakologiskt aktiva metaboliten TFV-DP. Denna metabolit är en svag hämmare av DNA-polymeraser från däggdjur, inklusive mitokondriellt DNA-polymerasexperiment, och det har inte funnits några tecken på mitokondriell toxicitet in vitro baserat på flera analyser, inklusive mitokondriell DNA-analys .

TAF är en potent hämmare av HBV-replikation, som uppvisar in vitro-aktivitet jämförbar med TDF, med ett HALVMAXIMALT effektivt koncentrationsvärde (EC50) på 18 nM. TAF uppvisar också potent anti-HIV-aktivitet i lymfoida T-celler, primära humana perifera blodmononukleära celler och makrofager, med EC50-värden från 3 nM till 14 nM . In vitro har TAF visat utmärkt anti-HBV-aktivitet mot alla LAM-resistenta och ETV-resistenta rekombinanter och de flesta ADV-resistenta rekombinanter, med genomsnittliga förändringar i EC50-värden på <2, 0 gånger jämfört med vildtypen .

TENOFOVIRALAFENAMIDFUMARAT hos HIV-patienter

TAF utvärderades initialt hos HIV–1-infekterade patienter. Det har koformulerats med andra antiretrovirala medel för behandling av HIV-sjukdom, inklusive nya fasta doskombinationer. I 2 kontrollerade, dubbelblinda, fas 3-studier tilldelades 1744 patienter slumpmässigt (1:1) för att få orala tabletter innehållande 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicistat, 200 mg emtricitabin och 10 mg TAF (E/C/F/TAF) eller 300 mg TDF (E/C/F/TDF). De 2 behandlingarna visade liknande effekt vid vecka 48, men incidensen av njur-och benbiverkningar var signifikant lägre hos patienter som fick E/C/F/TAF än hos de som fick den TDF-innehållande regimen . Liknande minskningar av njur-och beneffekter efter 48 veckors behandling observerades hos HIV–1-infekterade, behandlingserfarna patienter randomiserade för att få antingen f/TAF (n = 333) eller E/C/F/TAF (n = 959) terapi, jämfört med de som fick en TDF-innehållande behandling .

kliniska studier i kronisk hepatit B

tidiga Fasstudier

i en fas 1B-studie randomiserades 51 Icke-cirrhotiska behandlingsnaiva patienter med CHB-infektion (1:1:1:1:1) för att få olika doser av TAF (8, 25, 40 eller 120 mg) eller TDF 300 mg i 28 dagar och bedömas för säkerhet, antiviralt svar och farmakokinetik, med en uppföljning utanför behandlingen på 4 veckor . Grupperna var i allmänhet väl matchade (67% manliga, 57% asiatiska, 53% HBeAg-negativa, genomsnittligt HBV-DNA ungefär 6,0 log10 IE/mL) och hade HBV-genotyper reflekterande av den allmänna populationen. Ingen av deltagarna upplevde allvarliga eller allvarliga (grad 3/4) biverkningar. Över TAF-grupperna hittades liknande genomsnittliga förändringar i serum HBV-DNA vid vecka 4 i studien (-2,81, -2,55, -2,19 och -2.76 log10 IE/mL för 8-, 25-, 40-respektive 120 mg-grupperna), och dessa var också jämförbara med TDF-kontrollvärdena (-2, 68 log10 IE / mL). Kinetiken för viral nedgång var också liknande i grupperna. Farmakokinetiken för TAF var linjär och proportionell mot dosen; doser 25 mg 25 mg var associerade med 92% reduktion av det genomsnittliga tenofovirområdet under kurvan i förhållande till TDF 300 mg . Baserat på omfattningen av HBV-DNA-nedgång, systemisk tenofovirexponering och säkerhetsprofil för läkemedlet som ses i denna studie valdes en 25 mg TAF-dos för användning i 2 Fas 3-studier.

fas 3-studier

TAF: s kliniska utvecklingsprogram för CHB omfattar 2 pågående fas 3-studier på HBeAg-negativa och HBeAg-positiva CHB-patienter. De 2 studierna har liknande mönster. Patienterna tilldelades slumpmässigt (2: 1) för att få orala doser en gång dagligen av TAF 25 mg eller TDF 300 mg i 3 år och uppmanas att delta i en öppen fas med TAF upp till år 8 .

studie på HBeAg-negativa patienter med CHB

det finns en pågående randomiserad, dubbelblind, fas 3, icke-underlägsen studie inklusive patienter med HBeAg-negativ CHB. Totalt tilldelades 426 patienter stratifierade med plasma HBV-DNA-koncentration och tidigare behandlingsstatus slumpmässigt (2:1) för att få orala doser en gång dagligen av TAF 25 mg (n = 285) eller TDF 300 mg (n = 141) . Kvalificerade patienter var minst 18 år och hade plasma HBV-DNA-nivåer >20 000 IE/mL, serum alaninaminotransferas (alat) nivåer >60 U/L hos män eller >38 U/L hos kvinnor och beräknad kreatinin clearance av 50 ml/minut (Cockcroft-Gault-metoden) .

det primära effektmåttet för TAF-non-inferiority till TDF baserades på andelen patienter med plasma-HBV-DNA <29 IE/mL vid vecka 48, vilket uppnåddes hos 94% av patienterna i TAF-armen och 93% i TDF-armen (skillnaden i procentandelar justerad med baslinjestratum var 1 , 8%; 95% konfidensintervall, -3, 6% till 7, 2%). Dessutom skilde sig andelen patienter med HBV-DNA <29 IE/mL vid vecka 48 inte statistiskt mellan TAF-och TDF-behandling i alla större undergruppsutvärderingar, inklusive ålder (<50 år jämfört med 20 år i Brasilien), kön, ras (Asiatisk vs icke-Asiatisk), baslinje HBV-DNA-nivå (<7 log10 IU/ml vs 20 log10 IU/ml), behandlingsstatus (behandlingserfarna vs behandlingsnaiva), Region (Östasien, Europa, Nordamerika, Övrigt), HBV-genotyp eller ALAT-nivå vid baslinjen (> den övre gränsen för normalvärdet enligt det centrala laboratoriet normala intervallet, definierat som ALT 23 U/L för män och 34 u/l för kvinnor i åldern <69 år och 35 U/L för män och 32 U/L för kvinnor i åldern 69 år).

När det gäller det biokemiska svaret uppnådde en konsekvent högre andel patienter ALT-normalisering med centrala laboratoriekriterier under 48 veckor i TAF-gruppen jämfört med TDF-gruppen (83,1% respektive 75,2%; P = .076) . När patienter utvärderades med hjälp av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) – kriterier (ULN 30 U/L för män och 19 U/L för män och 19 U/L för kvinnor) (ALT-nivåer) (2) var andelen med normaliserad ALT vid vecka 48 signifikant högre i TAF-gruppen (49,6%) än hos de som fick TDF (31,9%) (P < .001). Data avseende effekt och säkerhet för TAF vs TDF hos HBeAg-negativa och positiva patienter sammanfattas i Tabell 1.

ingen av patienterna i någon av behandlingsgrupperna upplevde HBsAg-förlust vid vecka 48. Studien pågår och resultaten av virologiskt svar har bibehållits vid vecka 72.

studie på HBeAg-positiva patienter med CHB

det finns en pågående fas 3, randomiserad, dubbelblind, icke-underlägsenhet, internationell, multicenterstudie i HBeAg-positiv CHB. Totalt tilldelades 873 patienter slumpmässigt (2:1) för att få antingen 25 mg TAF (n = 581) eller 300 mg TDF (n = 292). Randomisering stratifierades av plasma HBV-DNA-nivå (<8 log10 IE/mL jämfört med 0 log10 IE/ml) och oral antiviral behandlingsstatus (behandlingsnaiv vs behandlingserfarna) vid screening .

det primära effektmåttet, HBV-DNA-nivå <29 IE/mL vid vecka 48, uppnåddes hos 371 (64%) patienter som fick TAF och 195 (67%) patienter som fick TDF (justerad skillnad, -3, 6%; 95% ki, -9, 8 till 2, 6; P = .25), som visade icke-underlägsenhet mellan de 2 behandlingarna . Dessutom visade andelen patienter som fick TAF eller TDF med HBV-DNA <29 IE/mL inga signifikanta skillnader i alla större undergruppsbedömningar, inklusive ålder (<50 år jämfört med 20 år i 20 år), kön, ras (Asiatisk vs icke-Asiatisk), baslinje HBV-DNA-nivå (<8 log10 IU/ml VS 20 log10 IU/ml), behandlingsstatus (behandlingserfarna vs behandlingsnaiva), Region (Östasien, Europa, Nordamerika, andra), HBV-genotyp eller ALAT-nivå vid baslinjen (>ULN enligt det centrala laboratoriet normal räckvidd). På ett sätt som liknar vad som inträffade i den HBeAg-negativa studien uppnådde en högre andel patienter alt-normalisering vid vecka 48 i TAF-gruppen än i TDF-gruppen enligt de centrala laboratoriekriterierna (71,5% mot 66,8%; P = .18) och AASLD-kriterierna (ULN 30 U/L för män och 19 U/L för kvinnor: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Patienter med förhöjt ALAT vid vecka 48 hade en högre prevalens av övervikt (45% mot 29%; P < .001), hypertoni (15% mot 10%; P = .007), dyslipidemi (11% mot 6%; P = .003) och diabetes (8% mot 5%; P = .062) jämfört med de med normal ALT. I en multivariat analys, TAF-behandling (oddsförhållande, 0,60; 95% CI,.44–.82; P = .002) och virologisk suppression (eller, 0,33; 95% CI, .22–.49; P < .001) var associerade med en lägre sannolikhet för alat-höjning vid vecka 48. Ytterligare oberoende prediktorer för ALT-höjning inkluderade kvinnligt kön, högre kroppsmassindex, diabetes, cirros och lägre baslinje ALT, vilket tyder på att patienter med metaboliska riskfaktorer är mindre benägna att normalisera ALT, vilket kan uppstå på grund av underliggande leverstatos .

sjuttioåtta (14%) respektive 34 (12%) patienter i TAF-respektive TDF-grupperna upplevde HBeAg-förlust och 58 (10, 3%) och 23 (8, 1%) patienter upplevde serokonversion mot anti-HBe vid vecka 48. Endast 4 patienter (0,7%) i TAF-gruppen och 1 (0,3%) i TDF-gruppen upplevde HBsAg-förlust.

i en integrerad analys av de 2 studierna kvalificerade 24 patienter (2,8%) som fick TAF och 14 (3,2%) som fick TDF för studier av tenofovirresistens genom populationsbaserad sekvensanalys. Inga HBV pol/RT-aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovir detekterades i någon av behandlingsgrupperna under 48 veckors studier .

säkerhet

det viktigaste resultatet från dessa studier var läkemedlets säkerhetsprofil, särskilt ben-och njursäkerhet. Ur detta perspektiv visade de 2 registrationella fas 3-studierna en överlägsenhet av TAF över TDF-behandling enligt njur-och benparametrar. Signifikanta skillnader mellan grupperna sågs i laboratorieresultaten som återspeglade njurfunktionen och BMD i båda grupperna av patienter vid vecka 48 .

Renal säkerhet

det fanns inga fall av proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) eller njursvikt i någon av behandlingsgrupperna. Ingen av deltagarna upplevde en allvarlig njurbiverkning eller en händelse som ledde till att studieläkemedlen avbröts under de första 48 veckorna. Minskningar i den uppskattade glomerulära filtreringshastigheten visade signifikanta skillnader mellan de TAF – och TDF-behandlade grupperna i båda studierna: -0, 6 mL/minut vs -5, 4 mL/minut hos HBeAg-positiva patienter (P < .0001), -1, 8 mL/minut vs -4.8 mL / minut hos HBeAg-negativa patienter (P = .004). De 2 behandlingsgrupperna visade liknande genomsnittliga serumkreatininförändringar hos HBeAg-positiva patienter (0, 01 mg/dL i TAF-gruppen mot 0, 03 mg/dL i TDF-gruppen; P = .02) och hos HBeAg-negativa patienter (0,01 mg/dL vs 0,02 mg/dL; P = .32). En liknande procentandel av deltagarna i varje behandlingsgrupp hade minst 1 registrerad graderad proteinuriahändelse med mätsticka under studien (TAF: 24,7% patienter; TDF: 21,4% patienter; P = .26), varav de flesta var Klass 1 .

en signifikant skillnad mellan de 2 behandlingsgrupperna vid vecka 48 hittades i medianprocenten förändringar från baslinjen för en av de kvantitativa markörerna för proteinuri—urinproteinet till kreatininförhållandet (UPCR). Den genomsnittliga UPCR – procentuella förändringen var 6,0 mg/g i TAF-gruppen och 16,5 mg / g i TDF-gruppen (P = .010). Även om skillnaden inte var statistiskt signifikant var medianprocenten förändring från baslinjen i förhållandet mellan albumin och kreatinin i urinen lägre i TAF-gruppen än i TDF-gruppen.

Med tanke på den kända specificiteten av tenofovirs nefrotoxicitet för de proximala tubulärcellerna bedömdes förändringar i tubulär proteinuri med användning av förhållandet retinolbindande protein till kreatinin och förhållandet mellan 2 mikroglobulin och kreatinin. Medianprocentförändringar från baslinjen i dessa parametrar var mindre i TAF-gruppen än TDF-gruppen (P < .001 för skillnader mellan de 2 grupperna vid vecka 48).

BENSÄKERHET

minskning av BMD och mineraliseringsdefekter har observerats hos patienter som behandlats med TDF; därför utvärderades bensäkerhet i fas 3 TAF-studierna. Incidensen av frakturhändelser var låg i båda studierna (TAF: 0,7% och TDF: 0,2% ; P = .44). Sex av de 7 registrerade frakturerna var associerade med trauma, och alla frakturer ansågs inte relaterade till studieläkemedlen. Det var en signifikant större andel BMD-nedgång hos TDF-behandlade patienter än hos de som fick TAF i höften (-0, 10% mot 1, 72% hos HBeAg-positiva patienter, P < .0001; och -0,29% vs -2,16% hos HBeAg-negativa patienter, P < .0001) och vid ryggraden (-0.42% mot -2, 29% hos HBeAg-positiva patienter och -0, 88% mot -2, 51% hos HBeAg-negativa patienter). Dessutom hade en lägre andel TAF-patienter en>3% minskning av hip BMD än TDF-patienter (8, 4% respektive 26, 7%). På liknande sätt hade en lägre andel patienter i TAF-gruppen en >3% minskning av BMD i ryggraden jämfört med TDF-gruppen (19, 5% mot 38, 1%). Ytterligare data i biomarkörer för benomsättning (t .ex. kollagensekvens av C-typ) och benbildning (t. ex. prokollagen typ 1 N-terminal propeptid och benspecifikt alkaliskt fosfatas) antyder mindre markerade systemiska effekter med TAF-behandling än med TDF.

studierna pågår och de kommer att jämföra säkerheten för TAF vs TDF i 3 år. Det är dock fortfarande för tidigt att utvärdera effekterna av dessa förändringar på patienternas kliniska resultat; längre uppföljning behövs för att formulera kliniska rekommendationer. Om effekt-och säkerhetsresultaten bekräftas med längre behandling kommer TAF att vara ett förstahandsalternativ. Under tiden kan TAF vara särskilt användbart i den åldrande befolkningen, hos patienter med viktiga comorbiditeter och hos dem med nedsatt njurfunktion eller under hemodialys .

jämfört med andra antiretrovirala medel har TDF-administrering associerats med lägre fasta direkt lågdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterolnivåer och högre fastande högdensitetslipoprotein (HDL) – kolesterol, och denna effekt korrelerar i allmänhet med tenofovir-plasmanivåerna . I överensstämmelse med den lägre plasmakoncentrationen av tenofovir associerad med TAF förblev fastelipidkoncentrationerna relativt stabila till och med Vecka 48 i TAF-gruppen, medan TDF-administrering resulterade i den förväntade lipidsänkande effekten, med minskningar från baslinjen. Sammantaget var förändringarna i medianvärdet av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglyceridvärden i TAF-gruppen inte kliniskt relevanta.

Sammanfattningsvis har TAF en mer gynnsam säkerhetsprofil än TDF: Negativa ben-och njurlaboratorieparametrar var signifikant mindre markerade med TAF-behandling än de som sågs med TDF-behandling efter 48 veckor.

dosjustering

TAF-dosjustering krävs inte hos patienter i åldern 65 år, patienter med nedsatt leverfunktion, patienter med nedsatt njurfunktion och en uppskattad kreatininclearance (CrCl) 15 ml/minut, eller patienter som får hemodialys med CrCl < 15 mL/minut. TAF ska administreras efter avslutad hemodialys hos patienter som genomgår denna behandling. Inga doseringsrekommendationer kan ges för patienter med CrCl <15 mL/minut som inte får hemodialys.

säkerheten och effekten av TAF har ännu inte fastställts hos HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom eller Child-Pugh score >9 (Child-Pugh klass C) eller hos barn <12 år.

kostnader

kostnaden för läkemedlet kan beaktas när ETV och TDF blir generika. TAF i USA har godkänts med ett liknande pris som TDF. I Europa finns det fortfarande inget pris. Majoriteten av HBV-infekterade patienter kräver livslång behandling och därför skulle kostnaden för droger vara en viktig fråga.

Sammanfattningsvis är TAF ett nytt läkemedel godkänt för behandling av vuxna och ungdomar med kronisk hepatit B. effekten av TAF liknar TDF, och TAF är associerad med en bättre njur-och bensäkerhetsprofil. Sammantaget stöder alla dessa data användningen av TAF för patienter som ersättning för TDF. Det behövs dock längre uppföljningsresultat om säkerhet.

anteckningar

tillägg sponsring. Detta arbete är en del av ett tillägg sponsrat av Hepatitis Research Center vid National Taiwan University Hospital.

potentiella intressekonflikter. M. B., M. R.-B. Och R. E. har fått bidrag från Gilead. Alla författare har lämnat in ICMJE-formuläret för utlämnande av potentiella intressekonflikter. Konflikter som redaktörerna anser vara relevanta för innehållet i manuskriptet har avslöjats.