Stephan Kemp, Ph. D.
vlcfa metabolism
Adrenoleukodystrofi kännetecknas av cellernas oförmåga att metabolisera/bryta ner VLCFA till kortare fettsyror. Detta resulterar i förhöjda vlcfa-nivåer i alla vävnader i kroppen. Nedbrytning av VLCFA sker uteslutande i peroxisomer. Enzymerna som krävs för nedbrytning av VLCFA är funktionella och närvarande inuti peroxisomerna hos adrenoleukodystrofipatienter. Baserat på studier som visar att uttrycket av normalt adrenoleukodystrofiprotein i patientceller återställde VLCFA beta-oxidation (Shinnoh et al 1995) och reducerade VLCFA till normala nivåer (Cartier et al 1995) har det länge antagits att adrenoleukodystrofiproteinet transporterar VLCFA över det peroxisomala membranet. Experiment med jästceller och celler från adrenoleukodystrofipatienter gav bevis för att adrenoleukodystrofiproteinet verkligen transporterar VLCFA (som VLCFA-CoA) över det peroxisomala membranet (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
en defekt i adrenoleukodystrofiproteinet har två stora konsekvenser: 1) Det försämrar peroxisomal VLCFA beta-oxidation och 2) det höjer vlcfa-CoA-nivåer i cellens cytosol. Dessa förhöjda nivåer av VLCFA-CoA i cytosolen är substrat för ytterligare förlängning till ännu längre fettsyror av ELOVL1, det humana C26-specifika elongaset (Ofman et al 2010; Kemp och Wanders 2010).
ursprung för VLCFA
När det blev klart att adrenoleukodystrofipatienter har förhöjda nivåer av VLCFA, var ett av de första terapeutiska försöken en diet begränsad i VLCFA. För att begränsa vlcfa-intaget var det nödvändigt att begränsa feta livsmedel och de yttre beläggningarna av grönsaker och frukter. Administrering av vlcfa-begränsad diet till sju adrenoleukodystrofipatienter under 3-till 24-månadersperioder hade emellertid ingen effekt på plasma VLCFA-nivåerna (van Duyn et al 1984).
förklaringen till ineffektiviteten av denna terapeutiska ingrepp kom från studier som visade att endast en liten del av VLCFA som ackumuleras i Adrenoleukodystrofi härrör från kosten. Majoriteten av VLCFA är resultatet av endogen syntes genom förlängning av långkedjiga fettsyror (Tsuji et al 1981).
över 90% av alla fettsyror i människokroppen är långkedjiga fettsyror med en kedjelängd på 16-18 kolatomer. Fettsyror upp till 16 kolatomer i längd syntetiseras i cellens cytosol av det multifunktionella proteinfettsyrasyntas (FAS), som utnyttjar acetyl-CoA, malonyl-CoA och NADPH för att förlänga fettsyror i steg om två kol.
förlängningen av långkedjiga fettsyror till VLCFA sker vid endoplasmiskt membran av fyra distinkta enzymer; förlängning av mycket långkedjiga fettsyror (elovl), 3-ketoacyl-CoA-reduktas (HSD17B12), 3-hydroxiacyl-dehydratas (HACD) och trans-2,3, – enoyl-CoA-reduktas (TECR).
det första steget i denna reaktion katalyseras av enzymet som kallas” förlängning av mycket långkedjiga fettsyror ” (ELOVL). Sju elongaser har identifierats hos däggdjur och betecknas ELOVL1-7. Intressant nog har bara ett enda enzym identifierats hittills för det efterföljande reaktionssteget (Jakobsson et al 2006). Detta indikerar att substratspecificiteten (oavsett om en mättad, enomättad eller fleromättad fettsyra kommer in i enzymkomplexet) för förlängningsreaktionen ges av ELOVL.
syntesen av VLCFA (C24:0 och C26:0) kräver två av elovl-enzymerna. Först förlängningskomplexet med ELOVL6 förlänger C16:0 till C20:0/C22:0 och sedan förlänger ELOVL1 dessa fettsyror vidare till C24:0 och C26: 0 (Ofman et al 2010).
demonstrationen att experimentell hämning av aktiviteten hos ELOVL1 i celler härledda från adrenoleukodystrofipatienter leder till lägre C26:0-syntes och C26:0-nivåer har lett till sökandet efter farmakologiska föreningar som hämmar ELOVL1 (Engelen et al 2012).
senast ändrad / 2019-03-13