steg 2
syftet med steg 2 är att dokumentera sambandet mellan DOS och toxisk effekt.
hjälp dos-responsförhållande de resulterande biologiska svaren i ett organ eller en organism uttryckt som en funktion av en serie doser. beskriver hur sannolikheten och svårighetsgraden av negativa hälsoeffekter (svaren) är relaterade till mängden och tillståndet för exponering för ett medel (den angivna dosen). Även om denna webbsida hänvisar till förhållandet” dos-respons”, gäller samma principer i allmänhet för studier där exponeringen är för en koncentration av medlet (t. ex. och den resulterande informationen kallas ”koncentrationssvar
koncentrationssvaren modell för det förhållandet. Denna term liknar men mer allmän än stressorrespons och exponeringsrespons.” relation.
termen ”exposure-response exposure-responseförhållandet mellan intensiteten, frekvensen eller varaktigheten av exponeringen för en stressor och intensiteten, frekvensen eller varaktigheten av det biologiska svaret.”förhållandet kan användas för att beskriva antingen ett DOS-svar eller ett koncentrationssvar eller andra specifika exponeringsförhållanden.
vanligtvis ökar det uppmätta svaret när dosen ökar. Vid låga doser kan det inte finnas något svar. Vid en viss dosnivå börjar svaren förekomma i en liten del av studiepopulationen eller med låg sannolikhet. Både dosen vid vilken svaret börjar dyka upp och den hastighet med vilken det ökar med tanke på ökande dos kan variera mellan olika föroreningar, individer, exponeringsvägar etc.
formen på dos-responsförhållandet beror på medlet, typen av svar (tumör, förekomst av sjukdom, död, etc) och det experimentella ämnet (människa, djur) i fråga. Det kan till exempel finnas ett förhållande för ett svar som ’viktminskning’ och ett annat förhållande för ett annat svar som ’död’. Eftersom det är opraktiskt att studera alla möjliga förhållanden för alla möjliga svar, toxicitetsforskning fokuserar vanligtvis på testning för ett begränsat antal negativa effekter.
vanligtvis ökar det uppmätta svaret när dosen ökar.
När man överväger alla tillgängliga studier väljs svaret (negativ effekt) eller ett mått på svar som leder till en negativ effekt (känd som en föregångare till effekten) som uppträder vid den lägsta dosen som den kritiska effekten för riskbedömning. Det underliggande antagandet är att om den kritiska effekten förhindras att inträffa, kommer inga andra effekter av oro att uppstå.
som vid riskidentifiering saknas ofta tillgängliga dosresponsdata för människor. När data finns tillgängliga täcker de ofta bara en del av det möjliga intervallet för DOS-responsförhållandet, i vilket fall en del extrapolering måste göras för att extrapolera till dosnivåer som är lägre än det dataområde som erhållits från vetenskapliga studier. Också, som med faroidentifiering, djurstudier görs ofta för att öka tillgängliga data.
studier med djurämnen tillåter användning av studiedesign för att kontrollera testpersonernas antal och sammansättning (ålder, kön, Art), de testade dosnivåerna och mätningen av specifika svar. Användning av en utformad studie leder vanligtvis till mer meningsfulla statistiska slutsatser än vad en okontrollerad observationsstudie var ytterligare förvirrande faktorer måste också beaktas för deras inverkan på slutsatserna.
dosresponsförhållanden som observerats från djurstudier är emellertid ofta i mycket högre doser som skulle förväntas för människor, så måste extrapoleras till lägre doser, och djurstudier måste också extrapoleras från den djurarten till människor för att förutsäga förhållandet för människor. Dessa extrapoleringar introducerar bland annat osäkerhet i DOS-responsanalysen.
grundläggande dos-Responsberäkningar & begrepp
som en del av det första steget i processen som diskuteras nedan utvärderas den vetenskapliga informationen för en bättre biologisk förståelse av hur varje typ av toxicitet eller respons (negativ effekt) uppträder; förståelsen av hur toxiciteten orsakas kallas ”verkningssätt” (som definieras som en sekvens av viktiga händelser och processer, som börjar med interaktion mellan ett medel och en cell, fortsätter genom operativa och anatomiska förändringar och resulterar i effekten, till exempel cancerbildning).baserat på detta verkningssätt bestämmer byrån arten av den extrapolering som används i det andra steget i processen som diskuterats ovan, antingen genom icke-linjär eller linjär dos-responsbedömning.
en tvåstegsprocess…
Steg 1: Ta en bedömning av alla data som finns tillgängliga eller kan samlas in genom experiment. Detta är för att dokumentera dos-responsförhållandet(erna) över intervallet av observerade doser (dvs. de doser som rapporteras i de insamlade uppgifterna).detta observationsintervall innehåller dock ofta inte tillräckliga data för att identifiera en dos där den negativa effekten inte observeras (dvs. den dos som är tillräckligt låg för att förhindra effekten) i den mänskliga populationen.
steg 2: Detta består av extrapolering för att uppskatta risken (troligen för negativ effekt) utöver det lägre intervallet av tillgängliga observerade data. Detta är för att dra slutsatser om den kritiska regionen där dosnivån börjar orsaka den negativa effekten i den mänskliga befolkningen.
icke-linjär dos-responsbedömning
icke-linjärt dosrespons icke-linjärt dosresponsett mönster av frekvens eller svårighetsgrad av biologiskt svar som inte varierar direkt med mängden dos av ett medel. bedömningen har sitt ursprung i tröskelhypotesen, som hävdar att ett antal exponeringar från noll till något ändligt värde kan tolereras av organismen utan väsentligen ingen chans att uttrycka den toxiska effekten, och tröskeln för toxicitet är där effekterna (eller deras föregångare) börjar inträffa. Det är ofta klokt att fokusera på de mest känsliga medlemmarna i befolkningen; därför görs vanligtvis regleringsinsatser för att hålla exponeringar under befolkningströskeln, som definieras som den lägsta av tröskelvärdena för individerna inom en befolkning.
om informationen om ” verkningssätt ”(diskuterad ovan) antyder att toxiciteten har en tröskel, som definieras som den dos under vilken ingen skadlig effekt förväntas inträffa, hänvisas typ av bedömning av byrån till en” icke-linjär ” dos-responsbedömning. Termen” icke-linjär ” används här i en smalare mening än dess vanliga betydelse inom matematikområdet; en icke-linjär bedömning använder ett DOS-responsförhållande vars lutning är noll (dvs inget svar) vid (och kanske ovan) en dos av noll.
a no-Observed-Adverse-Effect Level (NOAELNoaelden högsta exponeringsnivån vid vilken det inte finns några biologiskt signifikanta ökningar i frekvensen eller svårighetsgraden av negativa effekter mellan den exponerade populationen och dess lämpliga kontroll; vissa effekter kan produceras på denna nivå, men de anses inte vara negativa eller föregångare till negativa effekter.) är den högsta exponeringsnivån vid vilken inga statistiskt eller biologiskt signifikanta ökningar ses i frekvensen eller svårighetsgraden av negativa effekter mellan den exponerade populationen och dess lämpliga kontrollpopulation. I ett experiment med flera NOAELs är det regulatoriska fokuset normalt på det högsta, vilket leder till den vanliga användningen av termen NOAEL som den högsta experimentellt bestämda dosen utan en statistiskt eller biologiskt signifikant negativ effekt. I fall där en NOAEL inte har visats experimentellt används termen ”lägsta observerade biverkningsnivå (LOAEL)”, vilket är den lägsta testade dosen.
matematisk modellering, som kan innehålla mer än en effektnivå (dvs. utvärderar mer data än en enda NOAEL eller LOAEL), används ibland för att utveckla ett alternativ till en NOAEL som kallas en Benchmark dos (BMD) eller Benchmark dos lägre konfidensgräns (BMDL). Vid utvecklingen av BMDL, en förutbestämd förändring i svarsfrekvensen för en negativ effekt (kallad benchmark response eller BMR; vanligtvis i intervallet 1 till 10% beroende på effekten av en toxicitetsstudie) väljs och BMDL är en statistisk lägre konfidensgräns för dosen som ger det valda svaret. När det icke-linjära tillvägagångssättet tillämpas används LOAEL, NOAEL eller BMDL som utgångspunkt för extrapolering till lägre doser.
referensdosen (RfD rfdan uppskattning (med osäkerhet som spänner kanske en storleksordning) av en daglig oral exponering för den mänskliga befolkningen (inklusive känsliga undergrupper) som sannolikt kommer att vara utan en märkbar risk för skadliga effekter under en livstid. Det kan härledas från en NOAEL -, LOAEL-eller referensdos, med osäkerhetsfaktorer som vanligtvis tillämpas för att återspegla begränsningar av de data som används. Vanligtvis används i EPA: s icke-cancerhälsobedömningar. .) är en oral eller dermal dos härledd från NOAEL, LOAEL eller BMDL genom tillämpning av allmänt storleksordning osäkerhetsfaktorer (UFs). Dessa osäkerhetsfaktorer tar hänsyn till variationen och osäkerheten som återspeglas i möjliga skillnader mellan försöksdjur och människor (vanligtvis 10 gånger eller 10x) och variationen inom den mänskliga populationen (vanligtvis ytterligare 10x); UFs multipliceras tillsammans: 10 x 10 = 100x.
om en LOAEL används används också en annan osäkerhetsfaktor, vanligtvis 10x. I avsaknad av viktiga toxicitetsdata (varaktighet eller viktiga effekter) kan en extra osäkerhetsfaktor(er) också användas. Ibland tillämpas en partiell UF istället för standardvärdet 10x, och detta värde kan vara mindre än eller större än standardvärdet. Ofta är det partiella värdet log unit (kvadratroten på 10) eller 3,16 (avrundad till 3 gånger i riskbedömning). Observera att när två Uf-enheter som härrör från stockenheterna i logg i Brasilien multipliceras tillsammans (3 x 3) blir resultatet 10 (lika med hela UF-värdet från vilket de två partiella faktorerna härleddes).
således bestäms RfD genom användning av följande ekvation: RfD = NOAEL (eller LOAEL eller BMDL) / UFs
i allmänhet definieras RfD som en uppskattning (med osäkerhet som spänner över kanske en storleksordning) av en daglig oral exponering för den mänskliga befolkningen (inklusive känsliga grupper, såsom astmatiker eller livsstadier, såsom barn eller äldre) som sannolikt kommer att vara utan en märkbar risk för skadliga effekter under en livstid.
RFD uttrycks generellt i enheter av milligram per kilo kroppsvikt per dag: mg/kg/dag.
en liknande term, känd som referenskoncentration (RfCRfkan uppskatta (med osäkerhet som kanske spänner över en storleksordning) av en kontinuerlig inhalationsexponering för den mänskliga befolkningen (inklusive känsliga undergrupper) som sannolikt kommer att vara utan en märkbar risk för skadliga effekter under en livstid. Det kan härledas från en NOAEL -, LOAEL-eller benchmarkkoncentration, med osäkerhetsfaktorer som vanligtvis tillämpas för att återspegla begränsningar av de använda uppgifterna. Vanligtvis används i EPA: s icke-cancerhälsobedömningar. .), används för att bedöma inandningsrisker, där koncentrationen avser nivåer i luften (generellt uttryckt i enheterna av milligram medel per kubikmeter luft: mg/m3).
- för mer information, se en översyn av Referensdosen och Referenskoncentrationsprocesserna.
linjär dos-responsbedömning
om informationen om” verkningssätt ”(diskuterad ovan) antyder att toxiciteten inte har någon tröskel, hänvisas denna typ av bedömning av byrån till som en” linjär ” dos-responsbedömning. När det gäller cancerframkallande ämnen, om informationen om ”verkningssätt” är otillräcklig, används linjär extrapolering vanligtvis som standardmetod för dosresponsbedömning.
- för mer detaljerad information, se EPA: s riktlinjer för cancerframkallande riskbedömning.
i denna typ av bedömning finns det teoretiskt ingen exponeringsnivå för en sådan kemikalie som inte utgör en liten men ändlig Sannolikhet för att generera ett cancerframkallande svar. Extrapoleringsfasen för denna typ av bedömning använder inte UFs; snarare dras en rak linje från utgångspunkten för de observerade data (vanligtvis BMDL) till ursprunget (där det finns nolldos och nollrespons).
lutningen på denna raka linje, kallad lutningsfaktorn eller cancerhöjningsfaktorn, används för att uppskatta risken vid exponeringsnivåer som faller längs linjen. När linjärt dosrespons används för att bedöma cancerrisk, beräknar EPA överskott av livstids cancerrisk (dvs., sannolikhet att en individ kommer att drabbas av cancer under en livstid) till följd av exponering för en förorening genom att överväga i vilken grad individer exponerades jämfört med lutningsfaktorn.
således bestäms cancerrisken med hjälp av följande ekvation: cancerrisk = exponering x Lutningsfaktor
Total cancerrisk beräknas genom att lägga till de enskilda cancerriskerna för varje förorening i varje oroväg (dvs. inandning, förtäring och dermal absorption) och sedan summera risken för alla vägar.
en liknande term, känd som inhalationsenhetsriskinhalationsenhetsriskden övre bundna risken för överskott av livstidscancer som beräknas bero på kontinuerlig exponering för ett medel i en koncentration av 1 kg/m3 i luft under en livstid. (IUR), används för att bedöma inandningsrisker, där förhållandet mellan exponering och respons avser koncentrationer i luften.
notera: Om det finns alternativa förfaranden som har betydande biologiskt stöd, uppmuntrar kemikaliemyndigheten att göra bedömningar med hjälp av dessa alternativa förfaranden, om möjligt, för att belysa osäkerheten i bedömningen, och erkänner att kemikaliemyndigheten kan besluta att lägga större vikt vid en uppsättning förfaranden än en annan i ett specifikt bedömnings-eller ledningsbeslut.
överst på sidan