utvecklings ursprung ångest

ångest åtföljs av en karakteristisk uppsättning av beteendemässiga och fysiologiska svar inklusive undvikande, vaksamhet och upphetsning, som utvecklats för att skydda individen från fara. Dessa ångestrelaterade svar har beskrivits hos högre djur och verkar vara en del av en universell mekanism genom vilken organismer anpassar sig till ogynnsamma förhållanden.

en växande mängd data indikerar att mänsklig mottaglighet för humörsjukdomar som depression och ångest kan bestämmas tidigt i livet. Dessa data stöder uppfattningen att tidiga utvecklingsmekanismer kan ställa in en organisms livslånga tendens att uttrycka ångest som svar på hotande stimuli. Sådana utvecklingsmekanismer är under både genetisk och miljömässig kontroll. Studier av ångestrelaterat beteende hos apor och gnagare stöder den viktiga rollen av gen–miljö interaktioner i etiologin av ångest.

i sin icke-patologiska form kan ångest delas in i två kategorier: statlig ångest, ett mått på den omedelbara eller akuta nivån av ångest; och egenskapsångest, vilket återspeglar en individs långsiktiga tendens att visa ett ökat ångestsvar. I sin patologiska form kan ångest allvarligt störa det normala livet och har klassificerats i sex störningar som beskrivs i Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association1: generaliserad ångestsyndrom, social fobi, enkel fobi, panikstörning, posttraumatisk stressstörning (PTSD) och tvångssyndrom (OCD). Tillsammans påverkar dessa störningar över 20% av befolkningen någon gång under sin livstid, med en årlig beräknad kostnad på 44 miljarder dollar i USA ensam2. Trots det stora utbudet av ångest som omfattas av dessa sex störningar, delar alla förmodligen gemensamma beteendemässiga och fysiologiska egenskaper. Denna hypotes härrör huvudsakligen från det faktum att de flesta ångestsjukdomar svarar på ett liknande spektrum av farmakologiska behandlingar (Tabell 1).

i den här översynen diskuterar vi bevis som stöder tanken att ökad mottaglighet för uttryck av ångestrelaterat beteende hos människor, primater och gnagare är resultatet av onormal utveckling. Vår granskning fokuserar på nya studier som belyser det viktiga samspelet mellan genetiska och tidiga miljöfaktorer för att modulera ångestrelaterat beteende.

fysiologi av ångest

överdriven ångest har behandlats främst med läkemedel som har lugnande egenskaper, inklusive alkohol, barbiturater, opiater, betablockerare och bensodiazepiner3. Av dessa är bensodiazepinerna de mest specifika och effektiva och används därför ofta för att behandla både normal och patologisk ångest. Bensodiazepiner ökar potensen hos den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i hjärnan, GABA (sackaros-aminosmörsyra), genom att modulera funktionen hos GABAA-receptorer4. På grundval av effektiviteten hos GABA-förstärkande läkemedel har det föreslagits att överdriven excitatorisk neurotransmission är ett viktigt fysiologiskt kännetecken för ångest5. Den exakta anatomiska platsen och naturen hos denna hjärnhyperexcitabilitet är emellertid inte känd. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studier av människor med ångeststörningar har avslöjat ökad baslinjeaktivitet i cingulate cortex och parahippocampal gyrus6 och ökad hjärnaktivitet som svar på ångestprovokerande stimuli i AMYGDALA, parahippocampal gyrus och frontal cortex (granskad i Ref. 7). I överensstämmelse med bilddata är kirurgiskt avlägsnande av delar av cingulatbarken en effektiv behandling för eldfast OCD8. Tillsammans indikerar dessa studier att framhjärnan kan vara en plats för ökad excitatorisk neurotransmission vid ångeststörningar. Studier av möss med genetiskt manipulerade GABAA-receptorer som specifikt saknar bensodiazepinbindningsstället visade att GABAA-receptorer som innehåller subenheten enligt 2XC och som finns i hippocampus, cortex och amygdala är primärt ansvariga för de anxiolytiska effekterna av dessa läkemedel9 (se Ref. 10 för en översyn av djurmodeller av ångest).

under de senaste två decennierna har en annan klass av läkemedel, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), ersatt bensodiazepinerna som förstahandsbehandling för ångest, främst för att de saknar de beroendeframkallande egenskaperna hos bensodiazepiner11. SSRI, såsom fluoxetinhydroklorid (Prozac; Eli Lilly), sertralin (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Skogsläkemedel) och paroxetinhydroklorid (Paxil; GlaxoSmithKline), används nu effektivt för att behandla de flesta ångeststörningar. De verkar förmodligen genom att selektivt blockera återupptaget av serotonin (5-HT) efter dess frisättning från neuroner, vilket ökar styrkan hos 5-HT-neurotransmission i hjärnan12. Även om de fysiologiska konsekvenserna av denna ökade styrka fortfarande inte är väl förstådda, visar funktionella avbildningsstudier att SSRI-behandling kan dämpa hjärnans excitabilitet13.

en viktig skillnad mellan verkningsmetoderna för bensodiazepiner och SSRI är deras kinetik i hjärnan. Bensodiazepiner verkar snabbt, inom några minuter efter administrering, medan SSRI verkar mycket långsammare. De terapeutiska effekterna av SSRI blir bara uppenbara mellan två och fyra veckor efter behandlingens början. Denna långsamma terapeutiska början innebär att den anxiolytiska effekten av SSRI beror på att inducera gradvisa förändringar i hjärnstruktur eller funktion14. I serotonerga neuroner bidrar långsam desensibilisering av auto-receptorer till en gradvis ökning av 5-HT-neurotransmission efter SSRI-behandling15. I framhjärnan förändras uttrycksprofilen för flera molekylära markörer gradvis under SSRI-behandling. Nyligen har proliferation av nya neuroner i gnagare hippocampus visat sig bidra till beteendeeffekterna av SSRIs16,17. Sådana plastförändringar kan vara den mekanism genom vilken dessa läkemedel motverkar den överdrivna excitabiliteten som är förknippad med ångeststörningar.

gen–miljö interaktioner och ångest

individer verkar ha en ganska konsekvent nivå av drag ångest över sin livstid18, 19, 20, vilket indikerar att graden av oroligt beteende kvarstår under långa perioder och återspeglar grundläggande skillnader i hjärnans sammansättning eller ledningar. Sådana skillnader i hjärnan hos mycket oroliga kontra mindre oroliga individer kommer sannolikt att ha utvecklats till följd av skillnader i både den genetiska sammansättningen av individer och den miljö de har upplevt under sitt liv. Tvillingstudier bekräftar denna hypotes. En analys av förekomsten av ångeststörningar hos monozygotiska och dizygotiska tvillingar avslöjade att cirka 30-40% av variansen i förekomst mellan individer kan hänföras till genetisk variation21. Så storleken på det genetiska bidraget till ångeststörningar är relativt måttligt och mindre än för mer ärftliga psykiatriska störningar såsom schizofreni eller neurologiska störningar såsom Huntingtons sjukdom22, 23 (Fig. 1).

eftersom det är mycket svårt att kontrollera för skillnader i en individs miljö är det problematiskt att uppskatta effekterna av miljöfaktorer på förekomsten av ett fenotypiskt drag. Men genom att anta att tvillingar uppvuxna tillsammans utsätts för signifikant liknande familjära miljöfaktorer har uppskattningar av påverkan av delade miljöer på förekomsten av ångeststörningar beräknats 21. Överraskande är dessa uppskattningar låga och står för endast cirka 5% av variationen i förekomsten av ångeststörningar. Det uppenbarligen mindre bidraget från delad miljö kan bero på att tvillingar upplever delade miljöer annorlunda. Dessutom kommer både delade och individspecifika upplevelser sannolikt att modifieras av eller beroende av genetiska faktorer (gen-miljöinteraktion) eller att vara en produkt av genetiska faktorer (gen–miljökorrelation). Gen-miljö interaktioner och korrelationer är förmodligen särskilt viktiga vid sjukdomar med blygsamma genetiska komponenter, såsom ångeststörningar.

endast ett litet antal genetiska variationer har kopplats till ökad ångest hos människor. I flera studier var en liten men signifikant ökning av ångest uppenbar hos både spädbarn och vuxna som bär en variant av 5-HT-transportören ( 5-HTT ) gene24,25,26 (granskad i Ref. 27). 5-HTT-genpromotorn innehåller en enkel repetitionssekvens-cirka 32% av den kaukasiska befolkningen bär två korta (s) alleler (14 upprepningar), 49% bär en kort och en lång (l) allel (16 upprepningar) och 19% bär två långa alleler24. Homozygota s / s-individer har minskat cellulär 5-HTT-aktivitet och poäng högre för NEUROTICISM och lägre för behaglighet på ett personlighetsinventeringsfrågeformulär än S/L-eller L/l-individer24,25. Liknande ökningar av ångestrelaterade åtgärder har också dokumenterats för spädbarn som bär s / s-kombinationen26. Dessa data indikerar att denna polymorfism har en viktig inverkan på tidiga utvecklingshändelser. Trots sin lilla totala effekt (det uppskattas att polymorfismen står för mindre än 4% av variansen i detta drag24) visade nya fMRI-studier att s/s-allelkombinationen är associerad med ökad aktivitet av amygdala under observation av rädda ansikten28. Detta resultat indikerar att 5-HTT påverkar ångestrelaterat beteende genom att modulera excitabiliteten hos specifika rädsla kretsar i hjärnan.

dessa resultat verkar vara i strid med den terapeutiska effekten av SSRI, som blockerar 5-HTT-aktivitet. Sambandet mellan genetisk försämring av 5-HTT-funktion och ökad ångest stöds emellertid av studier av 5-HTT-knockout-möss, som uppvisar ökningar i ångestrelaterat beteende29. Intriguingly kan denna fenotyp efterliknas, åtminstone delvis, genom farmakologisk blockad av 5-HTT-funktion under de första två veckorna av livet. Detta indikerar att modulering av 5-HTT-funktion under utveckling kan ha motsatt effekt på ångestrelaterade beteenden till modulering under vuxen ålder30.

PTSD är ett exempel på en ångestsyndrom där miljöriskfaktorer verkar moduleras av genetiska faktorer. PTSD utvecklas hos cirka 15% av individer som upplever eller bevittnar allvarligt trauma som våldtäkt, mord eller militär strid. Det kännetecknas av återkommande och påträngande minnen av den traumatiska händelsen som framkallar intensiv rädsla och allvarligt stör det normala livet. En av de mest konsekventa resultaten i studien av PTSD är en tendens att volymen av hippocampus — en struktur i den mediala temporala loben i hjärnan som krävs för associativt minne — att minska31. Hippocampus skadas lätt av stresshormoner32,33, och flera forskare har föreslagit att den minskade storleken på denna hjärnregion hos PTSD-patienter är en direkt följd av det kroniska tillståndet av stress som induceras av trauma34,35.

men nyligen avbildade studier av tvillingar som inte överensstämmer med PTSD indikerar att denna hypotes är felaktig36. Dessa forskare föreslår att minskad hippocampalvolym är ett befintligt tillstånd som bestämmer mottaglighet för PTSD. De studerade 40 par monozygotiska tvillingar-en tvilling hade upplevt strid i Vietnam, medan den andra hade stannat hemma. Av dem med kampupplevelse utvecklade 42% PTSD. Mr av tvillingarnas hjärnor visade att hippocampalvolymen inte skilde sig signifikant mellan de som utvecklade PTSD och deras hemma-syskon, vilket stödde påståendet att minskningen av hippocampalvolymen associerad med PTSD inte är en följd av den traumatiska händelsen eller den efterföljande störningen. Mest intressant var dock den signifikanta inversa korrelationen mellan hippocampalvolym och sannolikheten för att utveckla PTSD efter kampexponering. Denna korrelation kan förklara varför endast vissa individer som upplever trauma fortsätter att utveckla PTSD, och indikerar att en liten hippocampus ökar individens mottaglighet för miljöstress (Fig. 2).

en viktig fråga som lämnas obesvarad av dessa tvillingstudier är om skillnaden mellan tvilling i hippocampalvolym har ett genetiskt eller miljömässigt ursprung. Den starka korrelationen mellan de hippocampala volymerna av monozygotiska tvillingar i denna studie indikerar att genetiska faktorer är viktiga. Men större studier som jämför monozygotiska och dizygotiska tvillingar är nödvändiga för att bestämma relativa genetiska och miljömässiga bidrag. För närvarande indikerar bevis från människor och gnagare att hippocampalvolymen bestäms av både genetiska och miljömässiga faktorer37,38,39. I primater etableras hippocampala kretsar i mitten av graviditeten och uppnår inte full mognad förrän tonåren. Hippocampus struktur och funktion kan vara mest mottagliga för negativa influenser under dessa utvecklingsstadier40.

utvecklingshändelser och vuxen ångest

en stor mängd data indikerar att mänsklig mottaglighet för psykopatologi kan bestämmas tidigt i livet. Psykologer har länge antagit att trauma i tidigt liv ökar risken för att psykiatriska störningar utvecklas senare. Denna hypotes stöds av studier där antalet allvarliga tidiga traumor som drabbats av patienter var korrelerat med ökad risk för vuxen sjukdomspatologi, inklusive humörstörningar41,42. Till exempel hade vuxna som hade upplevt fyra av en lista med sju allvarliga tidiga traumatiska händelser en 4,6-faldig ökad risk att utveckla depressiva symtom och var 12,2 gånger mer benägna att försöka självmords42. Ingen direkt korrelation mellan något specifikt barndomstrauma och en specifik vuxen ångestsyndrom var uppenbar, men indikerar att andra, eventuellt genetiska, faktorer bestämmer den exakta patologin som utfälls av barndomstrauma. I en sådan modell skulle genetiska riskfaktorer för specifika psykiatriska störningar bero på miljöpåverkan som verkar tidigt under individens liv.

två särskilt slående exempel på sådana interaktioner hos människor upptäcktes nyligen i longitudinella studier av barn utsatta för en våldsam familjemiljö43,44. I den första studien var allvarlig tidig misshandel associerad med en signifikant ökad risk för antisocialt beteende hos ungdomar och vuxna, inklusive beteendestörning, övertygelse för våldsbrott och tendens att vara våldsam. Dessutom, Caspi et al.43 fann att effekten av tidig misshandel modifierades starkt av en polymorfism i promotorn av MAOA-genen, som kodar för ett enzym som metaboliserar 5-HT, dopamin och noradrenalin. Hos pojkar som bär MAOA-genens lågaktivitetsallel är misshandel en signifikant riskfaktor för antisocialt beteende hos ungdomar och vuxna, medan misshandel inte gav någon ökad risk för antisocialt beteende hos pojkar med högaktivitetsallelen. Detta resultat innebär att de biokemiska konsekvenserna av hög MAOA-aktivitet är tillräckliga för att skydda hjärnan mot de långsiktiga konsekvenserna av barnmissbruk.

i en andra studie med samma longitudinella kohort befanns frekvensen av egentlig depression vid 26 års ålder vara starkt påverkad av både barndomsmissbruk och antalet stressande livshändelser hos individer som bär S/S-och l/s-allelkombinationerna av 5-HTT-promotorpolymorfismen, men inte hos dem som bär l / l-kombinationen44. I synnerhet modifierades inte predispositionen till depression ytterligare av MAOA – polymorfismen, vilket indikerar att det finns olika molekylära mekanismer för MAOA-och 5-HTT-medierad känslighet. Med tanke på den höga komorbiditeten av depression och ångest45, och bevisen för deras modulering av vanliga genetiska faktorer46, är det troligt att predisposition till ångeststörningar också bestäms av utvecklingspåverkan vars påverkan på hjärnan är under genetisk kontroll.

observationen att individer är särskilt mottagliga för negativa miljöpåverkan under tidig utveckling bekräftades av djurstudier som visade de kraftfulla effekterna av kvaliteten på mödrarnas vård på livslångt emotionellt beteende och hjärnans funktion. Ersättning av moderen till en spädbarns rhesusapa med en livlös surrogat under de första månaderna av livet inducerar långsiktiga brister i peer-interaktion och social anpassning. Det är också förknippat med en ökad risk att utveckla ångestrelaterade beteenden som rocking och grooming47,48. Att öka oförutsägbarheten i samband med födosök för mat orsakar motorhuv makak mödrar till bakre avkomma som har onormal stresshormon och rädsla svar i vuxen ålder49. Dessa studier indikerar att tidigt miljötrauma direkt kan inducera långsiktiga förändringar i hjärnan som förändrar rädsla och ångestrelaterade svar i vuxen ålder. I rhesusapor, som hos människor, finns det korta och långa versioner av 5-HTT-promotorn repeat50. Liksom hos människor är den korta allelen hos apor associerad med ökade nivåer av 5-HT-metaboliten 5-HIAA och en ökning av ångestrelaterat beteende51. Intriguingly är effekten av 5-HTT-polymorfismen hos apor starkt modulerad av tidig uppfödningsmiljö. Apor som föds upp av sina mödrar har normala nivåer av 5-HIAA oavsett 5-HTT-genotyp. Men apor som föds upp i kamratgrupper från 30 dagar till 7 månaders ålder har signifikant ökat nivåerna av 5-HIAA vid mognad om de är av L/S-genotypen, men inte om de bär l/l-allelkombinationen52. Dessa data indikerar att den fysiologiska effekten av 5-HTT-polymorfismen är beroende av tidiga moder-och sociala interaktioner.

På samma sätt har ett antal studier visat att hos gnagare har moderns beteende långvariga konsekvenser för avkommans ångestrelaterade beteende. Som vuxna är råttor som separerades från sina mödrar i flera timmar om dagen under den tidiga postnatala perioden mer benägna att uppvisa ångestrelaterade beteenden samt ökad hormonell reaktivitet mot stress53. Valpar som uppfostras av mödrar med nedsatt slick-och grooming-kompetens har högre nivåer av ångestrelaterat beteende än valpar som höjs av höga slick-och-grooming-mödrar54. Korsfrämjande studier visar att dessa influenser främst är miljömässiga. Korsfrämjande avkomman till mödrar med lågt Slickande och grooming till mödrar med högt Slickande och grooming kan minska risken för att ångestrelaterat beteende utvecklas i avkomman55. Det omvända är dock inte sant. Avkomma av höga Slickande och grooming mödrar upp av låga Slickande och grooming mödrar inte har en ökad tendens att utveckla ångestrelaterat beteende. Detta resultat indikerar att genetiska eller intra-uterina miljöfaktorer som ges av höga Slickande och grooming mödrar ger skydd mot negativa effekter av senare mödrar (Fig. 3). Genom att transplantera embryon från en högslickande stam till lågslickande surrogatmödrar strax efter befruktningen, Francis et al.56 visade att kombinationen av konsekventa prenatala och postnatala modermiljöer är tillräcklig för att ge lågslickande beteende på avkomman till högslickande möss. Så, intra-och extra-uterina modersignaler kan synergistiskt inducera långsiktiga strukturella och funktionella förändringar i ångestkretsar.

dessutom Francis et al.57 visade att experimentellt tilldelat högt Slickande och grooming beteende kan överföras från en generation till nästa. Kvinnor som uppfostras av höga Slickande och grooming mödrar blir höga Slickande och grooming mödrar själva, och gå på att producera låg ångest avkomma, oavsett om deras biologiska mor var av en låg eller hög Slickande och grooming stam. Detta epigenetiska arv av ångestrelaterat beteende understryker det inflytande som miljöfaktorer kan utöva för att ständigt ombygga kretsar i hjärnan under den tidiga utvecklingsperioden.

vilka molekylära mekanismer är inblandade?

Vi vet lite om de molekylära mekanismer genom vilka tidiga miljöpåverkan förändrar ångestkretsar i hjärnan. Råttor uppvuxna av höga Slickande och grooming mödrar har förhöjda nivåer av GLUKOKORTIKOIDRECEPTOR, hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), cykliskt AMP-responsivt elementbindande protein (CREB), acetylkolinesteras och den synaptiska markören synaptofysin, i cortex och hippocampus55, 58. Mekanismen genom vilken förändringar i koncentrationerna av dessa molekyler kvarstår i vuxen ålder efter att modersjukvården upphör är inte känd. Det har föreslagits att långsiktiga förändringar i transkription av glukokortikoidreceptorn kan medieras av förändringar i METYLERINGSSTATUSEN för gene59.

studier på genetiskt modifierade möss har gjort det möjligt att undersöka de ångestrelaterade konsekvenserna av att manipulera specifika gener. Ett antal musstammar där mutationer i specifika gener har inducerats (inklusive knockout, knock-in och transgena möss) visar förändrat ångestrelaterat beteende (granskat i Refs 60,61). En defekt i upprättandet av hjärnkretsar under utveckling har varit inblandad i ökad ångest i minst en stam av knockout-mus. Mutation av serotonin 1A (5-HT1A) receptorn hos möss orsakar ökningar i ångestrelaterat beteende62, 63, 64. Denna defekt kan räddas genom uttryck av receptorn i framhjärnan under kontroll av kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas IIa (CaMKIIa) regulatoriska sekvenser via doxycyklin-repressible transactivation system65. Denna villkorliga knockout-strategi användes för att visa att, medan förtryck av receptoruttryck hos vuxna är ineffektivt, är förtryck av receptoruttryck fram till fyra veckors ålder tillräckligt för att producera vuxna möss med ökat ångestrelaterat beteende. Detta resultat indikerar att 5-HT är avgörande för upprättandet av normala ångestmodulerande kretsar i hjärnan under postnatal utveckling (Fig. 4).

som uttryck för receptorn i framhjärnan hos ”räddade” möss kunde detekteras först efter den andra postnatala veckan är den avgörande perioden för etablering av knockout-fenotypen troligen den tredje och fjärde postnatala veckan, en period av dramatisk synaptogenes och dendritisk tillväxt i framhjärnan. Dessa resultat stöds av beteendedata som visar att den ångestrelaterade fenotypen hos knockout-mössen först uppträder vid tre veckors ålder (CG, opublicerade data). Vidare ökas dendritisk förgrening och neuronal excitabilitet i CA1-regionen i hippocampus hos möss som saknar 5-HT1A-receptorn (J. Monckton och J.-P. Hornung, personlig kommunikation). Denna region har visat sig vara viktig för att reglera de medfödda ångestrelaterade beteenden som är onormala i 5-HT1A-receptor-knockout mice66,67. Mognad av dendritiska grenar i CA1-regionen i hippocampus sker under andra, tredje och fjärde veckan efter födseln och överlappar den känsliga perioden med 5-HT1A-receptorfunktion68. Det är intressant att spekulera i att denna period av aktiv synaptisk utveckling är en särskilt avgörande tid för justering av ångestkretsar som svar på erfarenhetsberoende signaler. Nya associeringsstudier på människor har funnit korrelationer mellan en funktionell singelnukleotidpolymorfism i promotorn för 5-HT1A-receptorn och både egenskapsångest69 och depression70. Så, 5-HT1A-receptorn modulerar förmodligen också ångestkretsar hos människor.

de molekylära mekanismer som styr känsligheten för att utveckla synapser för miljöpåverkan har studerats väl i andra hjärnsystem. I det visuella systemet inducerar till exempel monokulär deprivation under tidig postnatal utveckling en synaptisk omläggning som kallas okulär DOMINANSPLASTICITET (granskad i Ref. 71). Neuronal excitabilitet i den visuella cortexen — som kan vara under genetisk såväl som farmakologisk kontroll — bestämmer mottagligheten för okulär dominans plasticity72. På samma sätt, i den utvecklande gnagare somatosensoriska cortex, modulerar olika faktorer, inklusive autofosforylering av CaMKIIa, synaptisk plasticitet som svar på konkurrens mellan intilliggande morrhåringångar73 (granskad i Ref. 74; se även Ref. 75). Vi föreslår att liknande molekylära mekanismer kan fungera för att utveckla limbiska hjärnregioner för att integrera effekterna av genetiska faktorer — såsom mutationer i gener som kodar för 5-HTT eller 5-HT1A — receptorn-och miljöfaktorer, såsom negativa händelser i tidigt liv.

Sammanfattningsvis kan livslång känslighet för ångest bestämmas av det kombinerade inflytandet av genetiska och miljömässiga faktorer under tidig utveckling. Studier på människor, apor och gnagare har visat vikten av interaktioner mellan genetiska och miljömässiga faktorer för att bestämma mottaglighet för ångestrelaterat beteende. I flera nya mänskliga studier har tidiga miljöfaktorer för vuxenpsykopatologi visat sig bero på närvaron av specifika genetiska variationer. Även om tidiga interaktioner mellan gen och miljö som påverkar risken för att utveckla ångeststörningar ännu inte har identifierats hos människor, visar arbetet med primater och gnagare tydligt vikten av sådana interaktioner i etiologin för ångestrelaterade beteenden. Ångestkretsar kan vara särskilt sårbara för dessa faktorer under utvecklingsperioder när synaptiska anslutningar utarbetas och förfinas, och när hjärnkretsar är mycket plastiska. Ändå indikerar effekten av både psykoterapi och farmakoterapi med SSRI senare i livet att ångestkretsar behåller sin plasticitet i vuxen ålder (Fig. 5). Att förstå de molekylära mekanismer som ligger till grund för den långsiktiga effekten av genetiska och miljömässiga faktorer på ångest hjälper till att identifiera riskfaktorer för dessa störningar och ge insikt i naturliga variationer i ångestrelaterat beteende.