En 1928, le Dr Richter a décrit un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC), qui a progressé pour développer un lymphome agressif à grandes cellules. Le syndrome de Richter (RS), également appelé transformation de Richter, est maintenant entendu pour décrire le développement d’un lymphome agressif chez les patients atteints de LLC ou de lymphome à petit lymphocyte (SLL). Le lymphome agressif dans la RS est le plus souvent du type diffus à grandes cellules B et apparaît moins souvent comme un lymphome de Hodgkin. Dans la majorité des cas, la RS évolue à partir d’une cellule de LLC qui a acquis des événements génétiques supplémentaires. Il est rare que RS apparaisse indépendamment du clone de la LLC, c’est-à-dire à partir d’une cellule B différente (non CLL).1,2
Le taux de RS rapporté dans la littérature est assez variable, affectant entre 2 et 10% des patients atteints de LLC. Bien que parfois considéré comme un événement tardif, des rapports plus récents suggèrent qu’environ la moitié des cas de RS sont reconnus entre 2 et 4 ans après le diagnostic de LLC. La RS peut se développer chez des patients atteints de LLC précédemment non traités ou être reconnue lorsque les patients progressent pendant ou après leur traitement dirigé par la LLC.
Le diagnostic de RS nécessite une analyse des tissus, généralement à partir d’une biopsie ganglionnaire ou de moelle osseuse. RS apparaît comme une agrégation de cellules plus grandes que les cellules CLL typiques. Des zones de RS et de LLC peuvent être présentes dans la même biopsie. Il est également possible d’avoir une RS uniquement dans certains ganglions lymphatiques, tandis que d’autres peuvent encore présenter une LLC / SLL typique. C’est l’une des rares occasions où les TEP peuvent être utiles dans la LLC, car les TEP peuvent aider à identifier les ganglions lymphatiques suspects de RS.3 Signes indiquant la possibilité de RS comprennent une croissance rapide des ganglions lymphatiques et des taux élevés ou en augmentation rapide de LDH, un test sanguin.
Le risque de développer une RS semble dépendre de facteurs génétiques dans la cellule de la LLC. La RS peut être plus fréquente dans la LLC avec délétion 17p, ou la trisomie 12 ou la mutation NOTCH1 ou dans la LLC exprimant des types spécifiques de récepteurs des cellules B, appelés « stéréotypés ».2,4 Dans l’ensemble, la plupart des cas de RS surviennent dans le sous-type de LLC exprimant des gènes IGHV non mutés. Le gène IGHV (variable de chaîne lourde d’immunoglobuline) code une partie du récepteur des cellules B sur les cellules de la LLC. Les signaux du récepteur des lymphocytes B favorisent la progression de la LLC et ceux-ci peuvent être inhibés par des inhibiteurs de kinases tels que l’ibrutinib et l’idélalisib.
Dans quelle mesure le risque de RS est influencé par des types de traitement spécifiques est controversé. Il est difficile d’évaluer comment les différents traitements affectent le taux de RS en dehors des études comparatives randomisées, car les caractéristiques de la maladie influencent grandement le risque de développer une RS. De plus, la vitesse à laquelle la RS est diagnostiquée dépend de l’obtention ou non de biopsies des ganglions lymphatiques et / ou de la moelle osseuse lorsque les patients progressent. Ces considérations peuvent être particulièrement importantes lorsque l’on compare de nouvelles thérapies à des groupes témoins historiques.
Dans les premières études menées avec l’ibrutinib, la RS semble être à l’origine de nombreux événements de progression. Dans notre étude au NIH utilisant l’ibrutinib pour la LLC à haut risque avec délétion 17p, 5 patients sur 50 (10%) ont progressé à un suivi médian de 2 ans.5 Parmi ces cinq patients, trois (6% de tous les patients) présentaient une RS. En comparaison, le MD Anderson Cancer Center a signalé une RS chez 23% des patients atteints de LLC avec délétion 17p après une médiane de 12 mois à compter de leur premier traitement, le plus souvent avec FCR.4 Avec un suivi plus long de l’ibrutinib, il est à noter que l’apparition de la RS semble limitée aux 1 à 2 premières années de traitement, ce qui suggère que le risque de développer une RS est déjà présent lorsque le traitement par l’ibrutinib est initié.6
Dans la plupart des cas, la RS ne répond pas bien à la chimiothérapie et est souvent associée à une survie courte.2 Les perspectives sont un peu meilleures pour les patients atteints de RS de type Hodgkin ou lorsque le lymphome agressif survient indépendamment, c’est-à-dire non à partir d’une cellule LLC. Le schéma thérapeutique le plus couramment utilisé pour traiter les patients atteints de lymphome agressif à grandes cellules B est le R-CHOP, une combinaison de rituximab avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone. Malheureusement, les résultats avec R-CHOP dans la RS ne sont pas satisfaisants dans la mesure où la plupart des patients n’ont que des réponses de courte durée. Les régimes de chimiothérapie plus intenses que le R-CHOP ne semblent pas avoir plus de succès, mais ajoutent de la toxicité.2 Les stratégies de traitement récentes qui recrutent des lymphocytes T pour attaquer la RS semblent prometteuses. En particulier, les inhibiteurs dits de point de contrôle (pembrolizumab ou nivolumab) ou les lymphocytes T modifiés par récepteur antigénique chimérique (lymphocytes T CAR) ont obtenu de bonnes réponses chez certains patients atteints de RS. Les essais cliniques portant sur ces traitements sont en cours et sont enregistrés à www.clinicaltrials.gov sous les identificateurs: NCT02332980 (avec le pembrolizumab); NCT02420912 (avec le nivolumab); ou avec des cellules T CAR comme NCT01865617, NCT00466531 et NCT02631044.
En résumé, la RS est une complication grave et difficile à traiter de la LLC qui affecte une minorité de patients. Les progrès récents dans le traitement de la LLC laissent espérer que le taux de RS pourrait diminuer et que les patients atteints de RS pourraient bientôt disposer de traitements plus efficaces. La participation de patients présentant une LLC ou une RS à haut risque aux essais cliniques peut accélérer les progrès et, dans de nombreux cas, offrir la meilleure option de traitement disponible.
Adrian Wiestner, MD, PhD est médecin traitant à la Direction de l’hématologie du National Heart, Lung, and Blood Institute et chercheur principal au Laboratoire des tumeurs malignes lymphoïdes, tous au sein des National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Entraînement central
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
Remerciements
L’auteur est soutenu par le programme intra-muros du NHLBI, NIH.
Divulgation des conflits d’intérêts
L’auteur a reçu un financement de recherche de Pharmacyclics, une société d’Abbvie, et d’Acerta Pharma.
Références et lectures supplémentaires suggérées
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Syndrome de Richter dans la leucémie lymphoïde chronique: mises à jour sur la biologie, les caractéristiques cliniques et la thérapie. Lymphome de Leuk. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Comment nous traitons le syndrome de Richter. Sang. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Corrélation entre FDG / TEP, histologie, caractéristiques et survie chez 332 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Sang. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Résultats du traitement de première intention de la leucémie lymphocytaire chronique avec délétion 17p. Hématologie. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib pour la leucémie lymphocytaire chronique non traitée et récidivante ou réfractaire avec aberrations TP53: un essai de phase 2, à un seul bras. Lancette Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiology of Ibrutinib Therapy Discontinuation and Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
Initialement publié dans La Tribune CLL T4 2016.