Caractéristiques cliniques et réponse au traitement:
Le déficit en TH manifeste un large spectre clinique et est dû à des mutations autosomiques récessives du gène TH sur le chromosome 11. Il est rare avec environ 40 cas signalés en 2010 et plusieurs autres depuis lors. Les syndromes de carence en TH ont été classés en différents types. Furukawa et Kish ont décrit trois groupes: dystonie dopa-réactive (DRD), parkinsonisme infantile avec retard moteur et encéphalopathie infantile progressive. Willemsen et coll. distinguer les syndromes de type A ou de type B, où le type A est un « syndrome hypokinétique-rigide progressif avec dystonie » et le type B une « encéphalopathie complexe ». Il existe un chevauchement entre ces différentes classifications, avec un type A similaire à la forme DRD et un type B similaire à l’encéphalopathie infantile progressive plus sévère.
Dans le déficit en TH DRD, l’apparition des symptômes se situe entre 1 et 7 ans avec un développement normal jusqu’à ce stade. La dystonie des membres inférieurs et la difficulté à marcher sont les présentations les plus courantes avec une progression progressive vers la dystonie généralisée. Ils peuvent également avoir une bradykinésie, une rigidité et des tremblements (généralement posturaux), et la cognition est épargnée. Environ un tiers des patients atteints d’une déficience en TH connus présentent des fluctuations diurnes, avec une aggravation des symptômes vers la fin de la journée et une amélioration le matin après le sommeil. De manière caractéristique, les patients atteints d’une déficience en TH ont une réponse robuste et complète à la lévodopa et n’ont pas montré d’effets secondaires moteurs indésirables (tels que fluctuations motrices et dyskinésie). De plus, la progression de la maladie n’est pas évidente avec le traitement. Le phénotype de type A décrit par Willemsen et al. comprend également les nourrissons qui présentent une bradykinésie symétrique et une rigidité et moins de dystonie. Lorsque l’apparition est antérieure à l’âge de 1 an, il peut y avoir un léger retard mental statique, tandis que ceux qui ont une apparition plus âgée ont une cognition normale.
Les formes les plus sévères – parkinsonisme infantile avec retard moteur, encéphalopathie infantile progressive et encéphalopathie complexe de type B – présentent un plus large éventail de troubles du mouvement ainsi qu’une atteinte cognitive. Ils n’ont pas non plus une réponse aussi robuste à la lévodopa que les formes bénignes et y sont hyper sensibles, développant des fluctuations motrices et une dyskinésie à faibles doses.
Dans le parkinsonisme infantile avec retard moteur, la grossesse et l’évolution postnatale précoce sont généralement normales avec un début clinique entre trois et 12 mois. Ces patients présentent une hypotonie tronconique et un parkinsonisme; la dystonie est généralement présente mais dans une moindre mesure. Ils peuvent également présenter des signes moteurs supérieurs avec spasticité et hyper-réflexie. Des crises oculogyriques peuvent survenir et un retard mental est fréquent. Une ptose et des symptômes autonomes légers peuvent être présents, et les symptômes ne présentent généralement pas de fluctuations diurnes. La lévodopa peut apporter un bénéfice notable, mais pas une résolution complète des symptômes et il peut prendre des mois à des années pour que la réponse maximale soit réalisée. Contrairement aux patients atteints de DRD ou de type A, ces patients peuvent développer une dyskinésie sévère au début du traitement, limitant les augmentations de dose.
L’encéphalopathie infantile progressive est cliniquement évidente avant l’âge de 6 mois. La majorité des patients ont une détresse fœtale, des difficultés d’alimentation, une hypotonie et une diminution de la croissance. Avec le temps, des retards moteurs, une hypotonie tronconique et une hypertonie des membres, une bradykinésie, une hyper-réflexie, une ptose et un retard mental deviennent évidents. Bien que la dystonie de base ne soit généralement pas une caractéristique importante, des crises dystoniques peuvent survenir tous les 4 à 5 jours. Des mouvements saccadés excessifs, tels que des tremblements et des myoclonies, ainsi qu’une crise oculogyrique ont été décrits. Ils peuvent présenter des « crises de léthargie-irritabilité » avec une léthargie paroxystique et des symptômes autonomes alternant avec de l’irritabilité. Les troubles autonomes peuvent se manifester par une diaphorèse, une bave et une instabilité de la température corporelle (en particulier une pyrexie). Plus que d’autres formes de déficit en TH, ces patients sont hyper sensibles à la lévodopa et son utilisation est limitée par une dyskinésie sévère. Les fluctuations diurnes ne sont pas typiques.
Il existe jusqu’à présent trois formes atypiques de déficit en TH décrites dans la littérature. En 2005, Diepold et coll. décrit une femme qui a développé un parkinsonisme, une hypotonie tronconique, une posture de la main dystonique et un retard de développement psychomoteur à l’âge de 14 mois après une maladie virale. Elle a répondu à la lévodopa, mais avec une hypotonie résiduelle et un retard de développement. En 2007, Giovanniello et coll. a signalé un cas avec une évolution clinique biphasique. Le patient masculin a d’abord développé une marche des orteils, des chutes et un retard de langage à l’âge de 2 ans, avec un développement normal antérieur. Puis, à l’âge de 11 ans, il s’est détérioré avec l’apparition de mouvements chorégraphiques et myocloniques involontaires, de crises oculogyriques, de dysarthrie et de dysphonie, d’une parole lente, d’un visage masqué, d’anomalies des mouvements oculaires et de troubles cognitifs. Il a répondu à la lévodopa mais la dose était limitée par des effets secondaires. Une troisième présentation atypique a été publiée en 2012 par Stamelou et al. décrivant trois frères et sœurs atteints d’un syndrome de myoclonie-dystonie. Ils ont présenté une hypotonie vers l’âge de 6 mois et ont progressé pour développer une myoclonie sévère, une dystonie et des crises oculogyriques. Ils ont répondu en partie à la lévodopa et étaient génétiquement uniques en ce sens qu’ils présentaient une hétérozygotie composée avec une mutation précédemment connue dans la région promotrice et une autre nouvelle mutation non synonymique dans l’autre allèle du gène TH.
La présentation clinique de notre patient correspond le mieux à la DRD ou au phénotype de type A, mais il présente quelques caractéristiques uniques. Bien que l’histoire soit limitée, il décrit des épisodes de malaise avec difficulté à marcher et à parler pendant des jours à des semaines, ainsi que d’autres périodes de maladie pseudo-grippale. Il avait un diagnostic de paludisme et on ne sait pas si les symptômes étaient dus à cette déficience ou à sa déficience; si cette dernière, ces épisodes peuvent s’apparenter aux crises de léthargie-irritabilité ou aux crises dystoniques précédemment décrites dans la littérature. Une fois qu’il a été traité avec de la lévodopa à l’âge de 21 ans, il a montré une réponse profonde, lui permettant de fonctionner normalement. Cependant, il n’a jamais eu de réponse complète, restant symptomatique avec une dystonie segmentaire dans son cou et son tronc sans variation diurne. Cette dystonie dépend de la tâche, la plus répandue lors de la marche; elle s’améliore avec un tour sensoriel et dans une moindre mesure avec la marche arrière.
Bilan et diagnostic:
Le diagnostic différentiel pour la DRD comprend un déficit en GTPCH1 et un déficit en sepiaptérine réductase (SR), en plus d’un déficit en TH. Le déficit en GTPCH1, ou syndrome de Segawa, est une cause plus fréquente et bien connue de DRD. Elle est due à une mutation autosomique dominante dans le gène GCH1, conduisant à une déficience en GTPCH1. Le déficit en SR, en revanche, est rare et autosomique récessif. Elle est due à une mutation du gène SPR sur le chromosome 2 entraînant une déficience en SR. La carence en SR se présente généralement dans la petite enfance et peut être phénotypiquement similaire aux formes sévères de carence en TH.
L’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) peut aider à distinguer ces syndromes de neurotransmetteurs de monoamine. TH catalyse la conversion de la tyrosine en lévodopa, qui est ensuite convertie en dopamine par l’acide aminé aromatique décarboxylase (AADC). La dopamine est décomposée en acide homovanillique (HVA) et est convertie en noradrénaline et épinéphrine. Ces deux catécholamines sont décomposées en 3-méthoxy-4-hydroxyphényléthyline glycol (MHPG). Avec une diminution de l’activité TH, il y a moins de lévodopa, ce qui entraîne moins de dopamine, de noradrénaline et d’épinéphrine, et finalement une diminution des niveaux de HVA et de MHPG, qui peuvent être détectés dans le LCR. La voie du tryptophane vers la sérotonine vers l’acide 5-hydroxyindolécacétique (5-HIAA) n’est cependant pas affectée par une carence en TH. Ainsi, les taux de 5-HIAA dans le LCR sont normaux. Les taux de LCR montrant une diminution de l’HVA et de la MHPH avec un 5-HIAA normal, et donc un faible rapport HVA / 5-HIAA, suggèrent fortement un déficit en TH. Ces niveaux sont également en corrélation avec la gravité clinique de la maladie. Nous n’avons pas testé le LCR de notre patient car il a été envoyé pour un test génétique définitif à la place.
GTPCH1 et SR sont impliqués dans la synthèse de BH4, qui est essentielle à l’activité de la TH et de la phénylalanine hydroxylase dans la synthèse de la dopamine et de la tryptophane hydroxylase dans la synthèse de la sérotonine. Ainsi, de faibles niveaux de HVA et de 5-HIAA, ainsi que de BH4, peuvent être observés. Le déficit en GTPCH1 se distingue du déficit en SR par les taux de bioptérine et de néoptérine du LCR: ils sont faibles dans le déficit en GTPCH1, mais sont élevés et normaux (respectivement) dans le déficit en SR.
La neuroimagerie chez les patients déficients en TH est généralement normale. Les personnes atteintes d’encéphalopathie infantile peuvent présenter une atrophie diffuse non spécifique ou des modifications de la substance blanche périventriculaire lors de l’IRM cérébrale.
Le diagnostic définitif peut être posé par des tests génétiques, révélant des mutations autosomiques récessives du gène TH sur le chromosome 11. Ceux-ci peuvent être homozygotes ou hétérozygotes composés, ce qui entraîne une diminution de la fonction TH. Un blocage complet de la fonction entraînerait la mort périnatale. Il existe plus de 50 mutations pathogènes connues.