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Étape 2

L’objectif de l’étape 2 est de documenter la relation entre la dose et l’effet toxique.

Aide la relation dose-réponseLes réponses biologiques résultantes dans un organe ou un organisme exprimées en fonction d’une série de doses. décrit comment la probabilité et la gravité des effets néfastes sur la santé (les réponses) sont liées à la quantité et à l’état d’exposition à un agent (la dose fournie). Bien que cette page Web fasse référence à la relation  » dose-réponse « , les mêmes principes s’appliquent généralement aux études où l’exposition est à une concentration de l’agent (p. ex., concentrations aéroportées appliquées dans les études d’exposition par inhalation), et les informations obtenues sont appelées « concentration-réponseconcentration-réponseun modèle de cette relation. Ce terme est similaire mais plus général que la réponse au stress et la réponse à l’exposition. » relation.

Le terme « exposition-réponseexposition-réponsela relation entre l’intensité, la fréquence ou la durée de l’exposition à un facteur de stress et l’intensité, la fréquence ou la durée de la réponse biologique. » la relation peut être utilisée pour décrire une dose-réponse ou une concentration-réponse, ou d’autres conditions d’exposition spécifiques.

Typiquement, à mesure que la dose augmente, la réponse mesurée augmente également. À de faibles doses, il peut n’y avoir aucune réponse. À un certain niveau de dose, les réponses commencent à se produire dans une petite fraction de la population étudiée ou à un faible taux de probabilité. La dose à laquelle la réponse commence à apparaître et la vitesse à laquelle elle augmente en fonction de la dose croissante peuvent être variables selon les différents polluants, les individus, les voies d’exposition, etc.

La forme de la relation dose-réponse dépend de l’agent, du type de réponse (tumeur, incidence de la maladie, décès, etc.) et du sujet expérimental (humain, animal) en question. Par exemple, il peut y avoir une relation pour une réponse telle que « perte de poids » et une relation différente pour une autre réponse telle que « mort ». Comme il n’est pas pratique d’étudier toutes les relations possibles pour toutes les réponses possibles, la recherche sur la toxicité se concentre généralement sur la recherche d’un nombre limité d’effets indésirables.

Typiquement, à mesure que la dose augmente, la réponse mesurée augmente également.

Après examen de toutes les études disponibles, la réponse (effet indésirable), ou une mesure de la réponse qui conduit à un effet indésirable (connu sous le nom de « précurseur » de l’effet), qui survient à la dose la plus faible, est choisie comme effet critique pour l’évaluation du risque. L’hypothèse sous-jacente est que si l’effet critique est empêché de se produire, aucun autre effet préoccupant ne se produira.

Comme pour l’identification des dangers, il y a souvent un manque de données dose-réponse disponibles pour les sujets humains. Lorsque des données sont disponibles, elles ne couvrent souvent qu’une partie de la plage possible de la relation dose-réponse, auquel cas une extrapolation doit être effectuée afin d’extrapoler à des niveaux de dose inférieurs à la plage de données obtenues à partir d’études scientifiques. De plus, comme pour l’identification des dangers, des études sur les animaux sont fréquemment effectuées pour augmenter les données disponibles.

Les études sur des sujets animaux permettent d’utiliser la conception de l’étude pour contrôler le nombre et la composition (âge, sexe, espèce) des sujets testés, les niveaux de dose testés et la mesure des réponses spécifiques. L’utilisation d’une étude conçue conduit généralement à des conclusions statistiques plus significatives qu’une étude observationnelle non contrôlée, car d’autres facteurs de confusion doivent également être pris en compte pour leur impact sur les conclusions.

Cependant, les relations dose-réponse observées dans les études sur l’animal sont souvent à des doses beaucoup plus élevées que ce qui serait prévu pour l’homme, il faut donc extrapoler à des doses plus faibles, et les études sur l’animal doivent également être extrapolées de cette espèce animale à l’homme afin de prédire la relation pour l’homme. Ces extrapolations, entre autres, introduisent une incertitude dans l’analyse dose-réponse.

Calculs dose-Réponse de base&Concepts

En tant que composante de la première étape du processus discuté ci-dessous, les informations scientifiques sont évaluées pour une meilleure compréhension biologique de la façon dont chaque type de toxicité ou de réponse (effet indésirable) se produit; la compréhension de la façon dont la toxicité est causée est appelée le « mode d’action » (qui est défini comme une séquence d’événements et de processus clés, commençant par l’interaction d’un agent avec une cellule, procédant à des changements opérationnels et anatomiques, et entraînant l’effet, par exemple, la formation d’un cancer).

Sur la base de ce mode d’action, l’Agence détermine la nature de l’extrapolation utilisée dans la deuxième étape du processus discuté ci-dessus, soit par une évaluation dose-réponse non linéaire, soit linéaire.

Évaluation dose-réponse non linéaire

Réponse dose non linéaireRéponse dose non linéaireun modèle de fréquence ou de sévérité de la réponse biologique qui ne varie pas directement avec la quantité de dose d’un agent. l’évaluation trouve son origine dans l’hypothèse du seuil, qui soutient qu’une gamme d’expositions allant de zéro à une valeur finie peut être tolérée par l’organisme sans aucune chance d’expression de l’effet toxique, et le seuil de toxicité est l’endroit où les effets (ou leurs précurseurs) commencent à se produire. Il est souvent prudent de se concentrer sur les membres les plus sensibles de la population; par conséquent, des efforts réglementaires sont généralement déployés pour maintenir l’exposition en dessous du seuil de population, qui est défini comme le plus bas des seuils des individus au sein d’une population.

Si les informations sur le « mode d’action » (discutées ci-dessus) suggèrent que la toxicité a un seuil, qui est défini comme la dose en dessous de laquelle aucun effet délétère ne devrait se produire, alors le type d’évaluation est qualifié par l’Agence d’évaluation dose-réponse « non linéaire ». Le terme « non linéaire » est utilisé ici dans un sens plus étroit que son sens habituel dans le domaine des mathématiques; une évaluation non linéaire utilise une relation dose-réponse dont la pente est nulle (c’est-à-dire sans réponse) à (et peut-être au-dessus) d’une dose de zéro.

Un niveau sans effet Nocif observé (DSENONoaelle niveau d’exposition le plus élevé auquel il n’y a pas d’augmentation biologiquement significative de la fréquence ou de la gravité des effets indésirables entre la population exposée et son contrôle approprié; certains effets peuvent être produits à ce niveau, mais ils ne sont pas considérés comme des effets indésirables ou des précurseurs d’effets indésirables.) est le niveau d’exposition le plus élevé auquel aucune augmentation statistiquement ou biologiquement significative n’est observée dans la fréquence ou la gravité des effets indésirables entre la population exposée et sa population témoin appropriée. Dans une expérience avec plusieurs DMENO, l’accent réglementaire est normalement mis sur la dose la plus élevée, ce qui conduit à l’utilisation courante du terme DSENO comme dose déterminée expérimentalement la plus élevée sans effet indésirable statistiquement ou biologiquement significatif. Dans les cas où une DSENO n’a pas été démontrée expérimentalement, l’expression  » dose à effet nocif observé le plus bas (DMENO)  » est utilisée, qui est la dose la plus faible testée.

La modélisation mathématique, qui peut intégrer plus d’un niveau d’effet (c’est-à-dire évaluer plus de données qu’une seule DSENO ou DSENO), est parfois utilisée pour développer une alternative à une DSENO connue sous le nom de Dose de référence (DMO) ou Limite de confiance inférieure à la Dose de référence (DMO). Lors de l’élaboration de la BMDL, un changement prédéterminé du taux de réponse d’un effet indésirable (appelé réponse de référence ou BMR; généralement de l’ordre de 1 à 10 % selon la puissance d’une étude de toxicité) est sélectionnée, et la BMDL est une limite de confiance statistique inférieure à la dose qui produit la réponse sélectionnée. Lorsque l’approche non linéaire est appliquée, la LOAEL, la NOAEL ou la BMDL sont utilisées comme point de départ pour l’extrapolation à des doses plus faibles.

La dose de référence (RfD RfDAn à estimer (avec une incertitude couvrant peut-être un ordre de grandeur) une exposition orale quotidienne à la population humaine (y compris les sous-groupes sensibles) susceptible d’être sans risque appréciable d’effets délétères au cours de la vie. Elle peut être dérivée d’une DSENO, d’une DSENO ou d’une dose de référence, les facteurs d’incertitude étant généralement appliqués pour refléter les limites des données utilisées. Généralement utilisé dans les évaluations de la santé non cancéreuse de l’EPA. .) est une dose orale ou cutanée dérivée de la NOAEL, de la LOAEL ou de la BMDL par application de facteurs d’incertitude généralement d’ordre de grandeur (UF). Ces facteurs d’incertitude tiennent compte de la variabilité et de l’incertitude qui se reflètent dans les différences possibles entre les animaux d’essai et les humains (généralement 10 fois ou 10 fois) et de la variabilité au sein de la population humaine (généralement 10 fois); les UF sont multipliées ensemble: 10 x 10 = 100x.

Si une DMENO est utilisée, un autre facteur d’incertitude, généralement 10x, est également utilisé. En l’absence de données clés sur la toxicité (durée ou effets clés), un ou des facteurs d’incertitude supplémentaires peuvent également être utilisés. Parfois, une UF partielle est appliquée à la place de la valeur par défaut de 10x, et cette valeur peut être inférieure ou supérieure à la valeur par défaut. Souvent, la valeur partielle est ½ unité log (la racine carrée de 10) ou 3,16 (arrondie à 3 fois dans l’évaluation des risques). Notez que lorsque deux UF dérivées de ½ unités log sont multipliées ensemble (3 x 3), le résultat est un 10 (égal à l’UF complet à partir duquel les deux facteurs partiels ont été dérivés).

Ainsi, la DdR est déterminée à l’aide de l’équation suivante: DdR = NOAEL (ou LOAEL ou BMDL) / UFs

En général, la DdR est définie comme une estimation (avec une incertitude couvrant peut-être un ordre de grandeur) d’une exposition orale quotidienne à la population humaine (y compris les groupes sensibles, tels que les asthmatiques, ou les stades de la vie, tels que les enfants ou les personnes âgées) qui est susceptible d’être sans risque appréciable d’effets délétères au cours de la vie.

La RfD est généralement exprimée en unités de milligrammes par kilogramme de poids corporel par jour: mg / kg / jour.

Un terme similaire, connu sous le nom de concentration de référence (RfC RfCAn estime (avec une incertitude couvrant peut-être un ordre de grandeur) une exposition continue par inhalation à la population humaine (y compris les sous-groupes sensibles) qui est susceptible d’être sans risque appréciable d’effets délétères au cours d’une vie. Elle peut être dérivée d’une concentration de DSENO, de DSENO ou de référence, les facteurs d’incertitude étant généralement appliqués pour refléter les limites des données utilisées. Généralement utilisé dans les évaluations de la santé non cancéreuse de l’EPA. .), est utilisé pour évaluer les risques d’inhalation, où la concentration se réfère aux niveaux dans l’air (généralement exprimés en unités de milligrammes d’agent par mètre cube d’air: mg / m3).

• Pour plus d’informations, veuillez consulter Un Examen de la Dose de référence et des Processus de concentration de référence.

Évaluation dose-réponse linéaire

Si les informations sur le « mode d’action » (discutées ci-dessus) suggèrent que la toxicité ne comporte pas de seuil, alors ce type d’évaluation est qualifié par l’Agence d’évaluation dose-réponse  » linéaire ». Dans le cas des cancérogènes, si les informations sur le « mode d’action » sont insuffisantes, l’extrapolation linéaire est généralement utilisée comme approche par défaut pour l’évaluation dose-réponse.

• Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter les Directives de l’EPA pour l’évaluation des risques cancérogènes.

Dans ce type d’évaluation, il n’y a théoriquement pas de niveau d’exposition pour un tel produit chimique qui ne présente pas une probabilité faible, mais finie, de générer une réponse cancérigène. La phase d’extrapolation de ce type d’évaluation n’utilise pas d’UFS; au contraire, une ligne droite est tracée du point de départ des données observées (généralement la BMDL) à l’origine (où il y a dose nulle et réponse nulle).

La pente de cette ligne droite, appelée facteur de pente ou facteur de pente du cancer, est utilisée pour estimer le risque à des niveaux d’exposition qui tombent le long de la ligne. Lorsque la dose-réponse linéaire est utilisée pour évaluer le risque de cancer, l’EPA calcule le risque de cancer excédentaire à vie (c.-à-d., probabilité qu’une personne contracte un cancer au cours de sa vie) résultant d’une exposition à un contaminant en considérant le degré auquel les individus ont été exposés, par rapport au facteur de pente.

Ainsi, le risque de cancer est déterminé à l’aide de l’équation suivante: Risque de cancer = Facteur de pente x Exposition

Le risque total de cancer est calculé en additionnant les risques de cancer individuels pour chaque polluant dans chaque voie préoccupante (c.-à-d. inhalation, ingestion et absorption cutanée), puis en additionnant le risque pour toutes les voies.

Un terme similaire, connu sous le nom de risque d’unité d’inhalationRisque d’unité d’inhalation Le risque de cancer excédentaire à la limite supérieure à vie estimé comme résultant d’une exposition continue à un agent à une concentration de 1 µg / m3 dans l’air pendant toute une vie. (IUR), est utilisé pour évaluer les risques d’inhalation, où la relation exposition-réponse fait référence aux concentrations dans l’air.

Remarque: Lorsqu’il existe des procédures de rechange ayant un soutien biologique important, l’Agence encourage les évaluations à utiliser ces procédures de rechange, si possible, afin de faire la lumière sur les incertitudes de l’évaluation, reconnaissant que l’Agence peut décider d’accorder plus de poids à un ensemble de procédures qu’à un autre dans une évaluation ou une décision de gestion spécifique.

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