O’Malley a enseigné l’anglais et la théologie pendant 22 ans à la McQuaid Jesuit High School de Rochester, dans l’État de New York. Il a également dirigé les productions musicales et dramatiques de l’école.
Il a enseigné la théologie, l’anglais AP et plus tard un cours électif appelé Le Problème de Dieu / Moralité / Mariage / Paternité à la Fordham Preparatory School dans le Bronx jusqu’en juin 2012. Il a été professeur adjoint à la School of Professional and Continuing Studies de l’Université Fordham jusqu’en 2003, puis professeur de théologie et de sciences humaines à l’Université de Seattle.
O’Malley est surtout connu pour son interprétation du Père Dyer dans L’Exorciste, pour lequel il était également conseiller technique. Selon une source, il a été le premier prêtre catholique à représenter un prêtre dans un film commercial. Il est également apparu dans le E! Véritable histoire hollywoodienne de la Malédiction de l’Exorciste. Il a réalisé 99 pièces de théâtre et comédies musicales avec des étudiants et des adultes.
En tant qu’auteur, O’Malley a écrit 37 livres publiés, dont Choosing to Be Catholic, Why Be Catholic?, Dieu: La Question La Plus Ancienne, Rencontrer le Dieu Vivant, Construire Sa Propre Conscience, et La Cinquième Semaine. Son livre, Help My Unbelief, a remporté un Prix du livre catholique en 2009. Son livre, You’ll Never Be Younger: A Good News Spirituality for Those Over 60 a remporté un Prix du livre de la Catholic Press Association en 2016.
Sur scène à Rochester, il est apparu en tant que Jim, le gentleman appelant, dans une production de La Ménagerie de verre au Theater at the Tracks et en tant que clerc dans la production de The Power and the Glory de Graham Greene.