sagen ved hånden
for nylig har USA. Food and Drug Administration (FDA) udsendte en meddelelse om lægemiddelsikkerhed, der advarer om en øget risiko for diabetisk ketoacidose (DKA) med ukarakteristisk milde til moderate glukosestigninger (euglykæmisk DKA ) forbundet med brugen af alle godkendte natrium–glukose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere (1). Denne meddelelse var baseret på 20 kliniske tilfælde, der krævede hospitalsindlæggelse fanget mellem marts 2013 og juni 2014 i FDA-databasen for rapportering af bivirkninger. De knappe kliniske data antydede, at de fleste af DKA-tilfældene blev rapporteret hos patienter med type 2-diabetes (T2D), for hvem denne klasse af stoffer er indiceret; mest sandsynligt var de imidlertid insulinbehandlede patienter, nogle med type 1-diabetes (T1D). FDA identificerede også potentielle udløsende faktorer såsom sammenfaldende sygdom, reduceret mad-og væskeindtagelse, reducerede insulindoser og historie med alkoholindtagelse. Den følgende måned meddelte Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) på anmodning af Europa-Kommissionen den 12.juni 2015, at Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning har indledt en gennemgang af alle de tre godkendte SGLT2-hæmmere (canagliflosin, dapagliflosin og empagliflosin) for at vurdere risikoen for DKA i T2D (2). EMA-meddelelsen hævdede, at der fra maj 2015 er rapporteret i alt 101 tilfælde af DKA over hele verden i EudraVigilance hos T2D-patienter behandlet med SGLT2-hæmmere med en estimeret eksponering over 0,5 millioner patientår. Ingen kliniske detaljer blev givet bortset fra omtalen af, at “alle tilfælde var alvorlige, og nogle krævede hospitalsindlæggelse. Selvom det normalt ledsages af høje blodsukkerniveauer, blev blodsukkerniveauet i en række af disse rapporter kun moderat forøget” (2).
med denne baggrund er det meget rettidigt, at der i dette nummer af diabetespleje er to artikler om dette emne. Erondu et al. (3) rapporter tilfælde af DKA i T2D fra et stort klinisk udviklingsprogram og Peters et al. (4) diskuter tilfælde fra observationer i klinisk praksis af T1D-og T2D-patienter.
det er ikke usædvanligt, at alvorlige sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med et nyt lægemiddel ikke opdages under de relativt korte kliniske udviklingsprogrammer til lovgivningsmæssig godkendelse af lægemidler. Dette gælder især, når sikkerhedsproblemet er uventet, forekommer som en off-target effekt, eller kun opstår, når stoffet er brugt bredt. Hvis det er alvorligt nok, kan problemet kræve en etiketadvarsel og en afbødningsplan eller endda overvejelse af tilbagetrækning af lægemidler. DKA er en åbenlyst alvorlig klinisk tilstand, der kun kan gå glip af, hvis den præsenterer med mild til moderat hyperglykæmi, som det kan være tilfældet med brug af SGLT2-hæmmere, hvilket kan forsinke diagnose og behandling og endda fremskynde den progressive metaboliske forringelse. Interessant nok bar de store kliniske udviklingsprogrammer for de tre markedsførte SGLT2-hæmmere, der omfatter >40.000 T2D-patienter, intet klart signal om DKA. Erondu et al. (3), der repræsenterer Janssen, producenten af canagliflosin, rapporterer en relativt lav frekvens af DKA (15 tilfælde, 12 på canagliflosin og 3 stadig blindet i canagliflosins kardiovaskulære Vurderingsundersøgelse) påvist i en retrospektiv analyse af 17.596 deltagere i udviklingsprogrammet frem til maj 2015. De estimerede incidensrater-0,5, 0,8 og 0,2 pr.1.000 patientår med henholdsvis canagliflosin 100 mg, canagliflosin 300 mg og komparator-hvis de er overvældende, er dobbelt med SGLT2—hæmmeren. På vores undersøgelse, de to andre producenter af godkendt SGLT2-hæmmere, AstraZeneca og Boehringer Ingelheim, forudsat foreløbige (upubliceret) tal, der er endnu lavere end Janssen data. Hos mere end 18.000 patienter, der blev udsat for DAPAGLIFLOSIN i det randomiserede kontrollerede T2D-studieprogram, herunder deklare (DAPAGLIFLOSIN-effekt på kardiovaskulære hændelser), er hyppigheden af rapporterede hændelser, der tyder på DKA (blinde og ublindede hændelser) mindre end 0,1%. På samme måde ERKLÆRER, sigter til 17,150 patienter, der blev randomiseret til dapagliflozin eller placebo, det samlede antal af indberettede blindet begivenheder af potentielle DKAs er mindre end 0.1% (E. Johnsson, AstraZeneca, personlig kommunikation). I en retrospektiv analyse af randomiserede fase 2-og 3-empagliflosin-forsøg (>13.000 T2D-deltagere) var der otte hændelser, der var i overensstemmelse med DKA uden ubalance observeret mellem patienter behandlet med empagliflosin 10 mg (to hændelser), empagliflosin 25 mg (en hændelse) og placebo (fem hændelser). 7.000 patienter er hyppigheden af rapporterede blindede hændelser af DKA mindre end 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personlig kommunikation).
det bemærkes, at canagliflosin-data rapporteret af erondu et al. (3) syntes at have en større forekomst af DKA, men 6 ud af de 12 tilfælde havde tegn på latent autoimmun diabetes hos voksne eller T1D eller testet positivt for GAD65-antistoffer, og måske kan nogle af de andre tilfælde have været T2D-fejldiagnoser. Og selvom diagnosen var korrekt, var de fleste af patienterne på insulinbehandling og var en del af CANVAS, hvilket tyder på et mere avanceret T2D-stadium med signifikant kur-cellefejl.FDA erkendte, at nogle af tilfældene forekom i T1D, hvor stigende off-label brug af SGLT2-hæmmere er blevet observeret, sandsynligvis på grund af de gunstige insulinuafhængige glukosesænkende og vægttabseffekter. Faktisk har foreløbige proof-of-concept pilotundersøgelser i T1D rapporteret forbedringer i kortvarig glukosekontrol med mindre glukosevariabilitet, vægttab og lavere insulindoser (5-7). Sociale medier har formidlet indledende gunstige oplevelser og kunne have bidraget til de hævede forventninger, hvilket førte til, at mange T1D-patienter diskuterede med deres læger tilføjelsen af en SGLT2-hæmmer i et forsøg på at forbedre deres diabeteskontrol. På trods af nye insulinanaloger og teknologiske forbedringer i insulinafgivelsesanordninger og glukoseovervågningssystemer forbliver T1D faktisk en påtrængende og udfordrende sygdom, fyldt med brede glukosesvingninger og hypoglykæmiske episoder, der frustrerer patienter, familier og sundhedsudbydere. Der er ikke noget bedre eksempel end Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). På trods af 6 års månedlige besøg med fremragende diabetesbehandlingsteam med ubegrænsede ressourcer til at opnå en HbA1c på 7%, eskalerede T1D-patienterne i den intensive interventionsgruppe tilbage til en HbA1c på 8% i de efterfølgende år (8). I en nylig rapport fra T1D udveksling clinic registry (som giver det bedste tværsnit USA. 8%, og kun 30% opnåede et mål HbA1c på <7%, alvorlig hypoglykæmi forekom hos 9-20% af patienterne om året afhængigt af alder og diabetesvarighed, overvægt/fedme var til stede hos 68% af patienterne, og interessant nok forekom DKA stadig ved 10% om året hos patienter i alderen 13-26 år og ved 4-5% om året hos de ældre patienter (9). Derfor er det ikke overraskende, at i betragtning af byrden af T1D og dens udfordrende udækkede behov, førte de farmakologiske egenskaber af SGLT2-hæmmere til kliniske udviklingsprogrammer, der søgte lovgivningsmæssig godkendelse og tiltrak off-label brug i T1D. dataene præsenteret i dette nummer af diabetesbehandling i T2D (3) og især de tilfælde, der er forbundet med T1D som præsenteret af Peters et al. (4) giver en god mulighed for at diskutere, hvordan disse stoffer modulerer patofysiologien, der fører til DKA. Det er således i denne sammenhæng, at vi skal analysere det potentielle problem med euDKA forbundet med SGLT2-hæmmere for at give et mere realistisk og praktisk perspektiv.