makrofager og makrofaglignende celler er til stede i alle pattedyrsorganer med betydelig heterogenitet og fænotypisk specialisering, der er reguleret på vævsspecifik måde. I lungen er der to forskellige makrofagpopulationer: alveolære makrofager, som er i tæt kontakt med type i og II epitelceller af alveoler (1); og interstitielle makrofager, der befinder sig i parenchymen mellem det mikrovaskulære endotel og alveolært epitel (2). Alveolære makrofager stammer fra yoke sac-indkøbere af føtale monocytter, som befolker alveolerne kort efter fødslen og vedvarer over levetiden via selvfornyende embryo-afledte populationer uafhængigt af knoglemarvsbidrag (3-5). Efter inflammatoriske fornærmelser rekrutteres knoglemarvsafledte monocytter til lungen og differentieres til alveolære makrofager (6-8). Terminaldifferentiering og modning af lungemakrofager er afhængig af granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor og transduceres af transkriptionsfaktorerne, Pu.1 (9). Den funktionelle fænotype af alveolære makrofager moduleres af det unikke mikromiljø i lungen, der inkluderer intim kontakt med epitelceller, høj iltspænding og eksponering for overfladeaktivt stofrig væske. Alveolære makrofager er kritiske for vævshomeostase, værtsforsvar, clearance af overfladeaktivt middel og celleaffald, patogengenkendelse, initiering og opløsning af lungebetændelse og reparation af beskadiget væv (10). Under fysiologiske forhold producerer alveolære makrofager lave niveauer af inflammatoriske cytokiner, opretholder høj fagocytisk aktivitet og undertrykker generelt betændelse og adaptiv immunitet (1).
alveolære makrofager er den første forsvarslinje mod forurenende stoffer og patogene mikrober, der indleder et medfødt immunrespons i lungen. To fænotyper af alveolære makrofager er blevet identificeret: klassisk aktiveret makrofag (M1 makrofag) og alternativt aktiveret makrofag (M2 makrofag). M1-makrofager reagerer på mikrobielle faktorer og Th1-proinflammatoriske cytokiner for at udvise glykolytisk metabolisme, der er forbundet med inflammatorisk cytokinfrigivelse, forbedret bakteriedrab og rekruttering af immunceller i lungeparenchyma og alveolus. Til sammenligning induceres m2-makrofager ved eksponering for Th2-cytokinerne til at gennemgå oksidativ metabolisme, der er forbundet med antiinflammatorisk cytokinfrigivelse, fagocytose af apoptotiske celler (efferocytose) og kollagenaflejring, der bidrager til opløsning af betændelse og reparation af beskadigede væv (11, 12). Den alveolære makrofages proteanske rolle i patogenesen og opløsningen af lungebetændelse er afhængig af deres ontogeni og mikromiljøet forbundet med forskellige skadelige stimuli (13). På grund af deres bemærkelsesværdige plasticitet er alveolære makrofager højt specialiserede i at reagere på miljøsignaler, der fører til hurtige og reversible ændringer i deres inflammatoriske fænotype (14). Som reaktion på skadesassocierede molekylære mønstre, patogenassocierede molekylære mønstre, cytokiner, vækstfaktorer og andre mediatorer frigivet i mikromiljøet, alveolære makrofager er fænotypisk og funktionelt modificeret til at vedtage proinflammatoriske, profibrotiske, antiinflammatoriske, antifibrotiske, Pro-astmatiske, Pro-opløsende eller vævsregenererende egenskaber (15, 16). Det transkriptome og epigenetiske landskab af alveolære makrofager bestemmes af lungemikromiljøet (17). Under lungebetændelse kommunikerer makrofager også konstant med og epitelceller, mikrovaskulære endotelceller, neutrofiler, makrofager, lymfocytter, fibroblaster og stamme-eller vævsprogenitorceller for at regulere lungehomeostase og medfødt og adaptiv immunitet mod patogener (18-22). Polarisationstilstandene for alveolære makrofager udelukker ikke hinanden, og celler kan udvise elementer af både M1 og M2 makrofager samtidigt afhængigt af miljøsignaler (23). Makrofagernes høje plasticitet gør det vanskeligt at skelne mellem de specifikke underpopulationer. Celleoverflademarkører og transkriptionelle og epigenetiske profiler er et fokus for den aktuelle forskning for at identificere den unikke rolle, som de forskellige makrofagpopulationer og aktiveringstilstande spiller i lungeskade og reparation (24, 25).
denne samling af offentliggjorte artikler består af en række anmeldelser og originale forskningsartikler, der understreger alveolære makrofagers rolle i lungebetændelse. Gennem en systematisk gennemgang og metaanalyse af 22 undersøgelser, der bruger forskellige dyrearter inklusive rotter, mus, kaniner, hunde, svin, og får, Liu et al. konkluderede, at fibrinolytisk terapi signifikant forbedrede gasudveksling, reduceret lungeinflammatorisk skade og langvarig overlevelse i prækliniske dyremodeller. Feller et al. 5A signalering, som nedreguleret peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma ekspression, hvilket fører til polarisering af makrofager fra antiinflammatorisk M2 til proinflammatorisk M1 fænotype, lungebetændelse og ultimativ kronisk obstruktiv lungesygdom. Vævshypoksi er en almindelig mikromiljøfunktion ved sepsis og andre inflammatoriske sygdomme. Et al. viste, at ekspressionen af inflammatoriske gener, herunder tumornekrosefaktor-kur, interleukin-1-kur og interleukin-6, Toll-lignende receptor 4 i de alveolære makrofager blev forbedret ved akut hypoksieksponering under endotoksæmi hos rotter. Lee et al. diskuterede de nylige fund om interaktionen mellem alveolære makrofager og lungepitelceller via ekstracellulære vesikler og ekstracellulære vesikelholdige mikroRNA ‘ er. Tovejs parakrin kryds-snak mellem makrofager og epitel via ekstracellulær vesikel-medieret signalering kan udløse en inflammatorisk kaskade i lungen. I en musemodel af bleomycin-induceret lungefibrose, Eleva et al. rapporterede, at underpopulationerne af CD80+ M1-makrofager steg, og der var en signifikant positiv korrelation i antallet af infiltrerede makrofager mellem lungerne og mediastinale fedtassocierede lymfoide klynger. Denne undersøgelse antyder, at mediastinale fedtassocierede lymfoide klynger kan spille en væsentlig rolle i udviklingen af lungeinflammatoriske sygdomme. Langt om længe, McCubbrey et al. vurderet effektiviteten og specificiteten af almindeligt anvendte musestammer rettet mod lungemakrofager. Specificiteten for målretning af lungemakrofager med lysosym M-Cre er højere end med kolonistimulerende faktor 1 receptor-CRE. Der var meget effektiv genudtømning i alveolære makrofager og interstitielle makrofager med enten m-Cre eller kolonistimulerende faktor 1 receptor-CRE. 1-østrogenreceptor Cre og det omvendte tetracyclin-kontrollerede transaktivatorprotein under kontrol af de humane cd68-promotor-inducerbare systemer målrettede hovedsageligt interstitielle makrofager og menneskehandel med monocytter, men var ude af stand til at slette floksede gener i alveolære makrofager.
sammenfattende forventer vi, at indsamlingen af anmeldelser og originale artikler vil tjene som inspiration til fremtidig forskning for at identificere, hvordan det specialiserede mikromiljø i luftrummet efter skade driver polariseringen af alveolære makrofager, der regulerer lungebetændelse og opløsning. Fremskridt i forståelsen af funktionen og reguleringsmekanismerne for alveolær makrofag kan give indsigt, der kan føre til nye terapier for lungesygdomme via specifikt målrettet mod underpopulationerne af alveolære makrofager.