Epivir

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme D’action

La lamivudine est un agent antirétroviral.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique Chez l’adulte

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été étudiées chez des sujets adultes asymptomatiques infectés par le VIH-1 après administration de doses uniques par voie intraveineuse (IV) allant de 0,25 à 8 mg par kg, ainsi que de doses uniques et multiples (deux fois par jour) par voie orale allant de 0,25 à 10 mg par kg.

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont également été étudiées sous forme de doses orales uniques et multiples allant de 5 mg à 600 mg par jour administrées à des sujets infectés par le VHB.

Les propriétés pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du comprimé d’EPIVIR300 mg une fois par jour pendant 7 jours par rapport au comprimé d’EPIVIR150 mg deux fois par jour pendant 7 jours ont été évaluées dans un essai croisé portant sur 60 sujets de santé. L’ÉPIVIR à 300 mg une fois par jour a entraîné des expositions à la lamivudine qui étaient similaires à l’ÉPIVIR à 150 mg deux fois par jour en ce qui concerne l’ASC24 plasmatique, ss; cependant, la Cmax, ss était 66% plus élevée et la valeur minimale était 53% plus faible par rapport au régime de 150 mg deux fois par jour. Les expositions intracellulaires à la lamivudine triphosphate dans les cellules mononucléées sanguines périphériques étaient également similaires en ce qui concerne l’ASC24, ss et la CMAX24, ss; cependant, les valeurs minimales étaient plus faibles par rapport au régime de 150 mg deux fois par jour. La variabilité inter-sujets était plus grande pour les concentrations intracellulaireslamivudine triphosphate par rapport aux concentrations plasmatiques de lamivudine dans la fosse.

La pharmacocinétique de la lamivudine a été évaluée chez 12 sujets adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu 150 mg de lamivudine deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. La moyenne géométrique (IC à 95 %) pour l’AUC (0-12) était de 5,53 (4,58, 6,67) mcg.h par mL et pour la Cmax était de 1,40 (1,17, 1,69) mcg par mL.

Absorption et Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue chez 12 sujets adultes était de 86 % ±16 % (moyenne ± ET) pour le comprimé à 150 mg et de 87 % ± 13 % pour la solution buvable.Après administration orale de 2 mg par kg deux fois par jour à 9 adultes séropositifs, la concentration sérique maximale de lamivudine (Cmax) était de 1,5 ± 0,5 mcg par mL (moyenne ± écart-type). L’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et de la Cmax a augmenté proportionnellement à la dose orale dans la plage allant de 0,25 à 10 mg par kg.

Le rapport d’accumulation de lamivudine chez les adultes symptomatiques séropositifs au VIH-1 ayant une fonction rénale normale était de 1,50 après 15 jours d’administration orale de 2 mg par kg deux fois par jour.

Effets des aliments sur l’absorption par voie orale

Les comprimés d’EPIVIR et la solution buvable peuvent être administrés avec ou sans nourriture. Une forme posologique expérimentale de lamivudine à 25 mg a été administrée par voie orale à 12 sujets asymptomatiques infectés par le VIH-1 à 2 reprises, une fois à jeun et une fois avec de la nourriture (1 099 kcal; 75 grammes de matières grasses, 34 grammes de protéine, 72 grammes de glucides). L’absorption de la lamivudine était plus lente dans l’état nourri (Tmax: 3,2 ± 1,3 heures) par rapport à l’état à jeun (Tmax: 0,9 ± 0,3 heures); la Cmax à l’état nourri était de 40% ± 23% (moyenne ± SD) inférieure à celle à l’état grillé. Il n’y avait pas de différence significative dans l’exposition systémique (ASC∞) à l’état nourri et à jeun.

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration intravasculaire de lamivudine à 20 sujets était de 1,3 ± 0,4 L par kg, suggérant que la lamivudine se distribue dans les espaces extravasculaires. Le volume de distributionétait indépendant de la dose et n’était pas en corrélation avec le poids corporel.

La liaison de la lamivudine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 36%. Des études in vitro ont montré que sur la plage de concentration de 0.1 à 100 mcg par mL, la quantité de lamivudine associée aux érythrocytes varie de 53% à 57% et est indépendante de la concentration.

Métabolisme

Le métabolisme de la lamivudine est une voie mineure de elimination.In chez l’homme, le seul métabolite connu de la lamivudine est le trans-sulfoxydémétabolite (environ 5% d’une dose orale après 12 heures). Les concentrations sériques de ce métabolite n’ont pas été déterminées. La lamivudine n’est passignificativement métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

La majorité de la lamivudine est éliminée sous forme d’inurine inchangée par sécrétion cationique organique active. Chez 9 sujets sains ayant reçu une dose orale unique de 300 mg de lamivudine, la clairance rénale était de 199,7 ± 56,9 mL de permine (moyenne ± écart-type). Chez 20 sujets infectés par le VIH-1 ayant reçu une dose unique par voie intraveineuse, le rééquilibrage était de 280,4 ± 75,2 mL par minute (moyenne ± écart-type), ce qui représente 71 % ± 16 % (moyenne ± écart-type) de la clairance totale de la lamivudine.

Dans la plupart des essais à dose unique chez des sujets infectés par le VIH-1, des sujets infectés par le VHB ou des sujets sains avec prélèvement de sérum pendant 24 heures après l’administration, la demi-vie moyenne d’élimination (t½) observée allait de 5 à 7 heures. Chez les sujets infectés par le VIH-1, la clairance totale était de 398,5 ± 69,1 mL par minute (moyenne ± écart-type). La clairance orale et la demi-vie d’élimination étaient indépendantes de la dose et du poids corporel sur une plage d’administration orale de 0,25 à 10 mg par kg.

Populations spécifiques

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez un petit groupe d’adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (tableau 7).

Tableau 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

Sur la base d’un essai mené chez des sujets par ailleurs sains et présentant une fonction rénale altérée, l’hémodialyse a augmenté la clairance de la lamivudine par rapport à l’amean de 64 à 88 mL par minute; cependant, la durée de l’hémodialyse (4 heures) était insuffisante pour modifier de manière significative l’exposition moyenne à la lamivudine après une administration à dose unique. La dialyse péritonéale ambulatoire continue et la dialyse péritonéale automatisée ont des effets négligeables sur la clairance de la lamivudine.Par conséquent, il est recommandé, après correction de la dose pour l’élimination de la créatinine, qu’aucune modification supplémentaire de la dose ne soit effectuée après une hémodialyse routinière ou une dialyse péritonéale.

Les effets de l’insuffisance rénale sur la lamivudinépharmacocinétique chez les enfants ne sont pas connus.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez les adultes présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été altérés par une diminution de la fonction hépatique. L’innocuité et l’efficacité de lalamivudine n’ont pas été établies en présence d’une maladie hépatique décompensée.

Femmes enceintes

La pharmacocinétique de la lamivudine a été étudiée chez 36 femmes enceintes au cours de 2 essais cliniques menés en Afrique du Sud. La lamivudinépharmacocinétique chez les femmes enceintes était similaire à celle observée chez les adultes non enceintes et chez les femmes post-partum. Les concentrations de lamivudine étaient généralement similaires dans les échantillons de sérum de cordon maternel, néonatal et ombilical.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la lamivudine a été étudiée après des doses uniques ou répétées d’EPIVIR chez 210 sujets pédiatriques.Les sujets pédiatriques recevant une solution buvable de lamivudine (dosée à environ 8 mg par kg par jour) ont atteint des concentrations plasmatiques d’oflamivudine d’environ 25 % inférieures à celles des adultes infectés par le VIH-1. Les sujets pédiatriques recevant des comprimés oraux de lamivudine ont atteint des concentrations plasmatiques comparables ou légèrement supérieures à celles observées chez les adultes. La biodisponibilité absolue des deux comprimés d’EPIVIR et de la solution buvable sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes. La biodisponibilité générale d’EPIVIR solution buvable est d’environ 40% inférieure à celle des comprimés contenant de la lamivudine chez les sujets pédiatriques, malgré l’absence de différence dans les adultes. Une exposition plus faible à la lamivudine chez les patients pédiatriques recevant EPIVIR oralsolution est probablement due à l’interaction entre la lamivudine et les solutions concomitantes contenant du sorbitol (telles que ZIAGEN). La modélisation des données pharmacocinétiques suggère d’augmenter la dose d’EPIVIR solution buvable à 5 mg par kg pris par voie orale deux fois par jour ou à 10 mg par kg pris par voie orale une fois par jour (jusqu’à un maximum de 300 mg par jour) est nécessaire pour atteindre des concentrations suffisantes delamivudine. Il n’y a pas de données cliniquesdans les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 coadministrés avec des médicaments contenant du sorbitol à cette dose.

La pharmacocinétique de la lamivudine administrée une fois par jour à des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 3 mois à 12 ans a été évaluée dans 3 essais (PENTA-15, PENTA 13 et ARROW PK). Les 3 essais étaient des essais pharmacocinétiques ouverts croisés sur 2 périodes de deux doses par rapport à une dose quotidienne d’abacavir et de lamivudine. Ces 3 essais ont démontré que l’administration une fois par jour fournit une ASC0-24 similaire à une dose deux fois par jour de lamivudine à la même dose quotidienne totale lorsque l’on compare les regimens de dosage dans la même formulation (c.-à-d., soit la solution buvable, soit la formulation de comprimé). La Cmax moyenne était d’environ 80% à 90% plus élevée avec l’administration de lamivudine une fois par jour par rapport à l’administration de deux fois par jour.

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques (Moyenne géométrique) après Administration répétée de Lamivudine dans 3 Essais pédiatriques

Tranche d’âge	Essai (Nombre de sujets)
	FLÈCHE PK (n=35)		PENTA-13 (n=19)		PENTA-15 (n=17)a
	3-12 ans		2-12 ans		= »2″>3-36 mois
Formulation	Comprimé		Solution B et Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0(11,4, 14,9)	12,0 (10,7, 13,4)	9,80 (8,64, 11,1)	8,88 (7,67, 10,3)	8,66 (7,46, 10,1)	9,48 (7,89, 11,4)
a n = 16 pour PENTA-15 Cmax. la solution b étaitdosée à 8 mg par kg par jour. c Cinq sujets de PENTA-13 ont reçu des comprimés de lamivudine.

La distribution de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été évaluée chez 38 sujets pédiatriques après administration orale multiple de lamivudine. Des échantillons de LCR ont été prélevés entre 2 et 4 heures après la dose. À la dose de 8 mg par kg par jour, les concentrations de lamivudine dans le LCR chez 8 sujets variaient de 5,6% à 30,9% (moyenne ± ET de 14,2% ± 7,9%) de la concentration dans un échantillon sérique asimultané, les concentrations de lamivudine dans le LCR variant de 0,04 à 0,3 mcg par mL.

Des données pharmacocinétiques et de sécurité limitées et non contrôlées sont disponibles à partir de l’administration de lamivudine (et de zidovudine) à 36 nourrissons âgés de moins de 1 semaine dans 2 essais en Afrique du Sud. Dans ces essais, la clairance de la lamivudine a été considérablement réduite chez les nouveau-nés âgés de 1 semaine par rapport aux sujets pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) étudiés précédemment. Les informations sont insuffisantes pour établir l’évolution temporelle des changements de clairance entre la période néonatale immédiate et les tranches d’âge de plus de 3 mois.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique de la lamivudine après administration d’ÉPIVIR à des sujets de plus de 65 ans n’a pas été étudiée.

Patients Hommes et Femmes

Il n’y a pas de différences significatives ou cliniquement significatives entre les sexes dans la pharmacocinétique de la lamivudine.

Groupes raciaux

Il n’y a pas de différences raciales significatives ou cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de la lamivudine.

Études d’Interactions Médicamenteuses

Effet de La Lamivudine Sur la Pharmacocinétique d’Autres Agents

D’après les résultats d’études in vitro, l’exposition à la lamivudine aux médicaments thérapeutiques ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats des transporteurs suivants: polypeptide aniontransporteur organique 1B1/3 (OATP1B1/3), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), glycoprotéine P (P-gp), protéine d’extrusion multidrogue et toxine 1 (MATE) 1, MATE2-K, transporteur de cations organiques 1 (OCT) 1, OCT2 ou OCT3.

Effet d’Autres Agents Sur la Pharmacocinétique de la Lamivudine

La Lamivudine est un substrat de MATE1, MATE2-K et OCT2 invitro. Il a été démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicaments) augmente les concentrations plasmatiques de lamivudine. Cette interaction n’est pas considérée comme cliniquement significative car aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.

La lamivudine est un substrat de P-gp et de BCRP; cependant, compte tenu de sa biodisponibilité absolue (87%), il est peu probable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l’absorption de la lamivudine.Par conséquent, il est peu probable que la coadministration de médicaments inhibiteurs de ces transporteurs d’effluents affecte la disposition et l’élimination de lamivudine.

Interféron Alfa

Il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique significative entre la lamivudine et l’interféron alfa dans un essai portant sur 19 sujets masculins sains.

Ribavirine

Les données in vitro indiquent que la ribavirine réduit la phosphorylation de la lamivudine, de la stavudine et de la zidovudine. Cependant, aucune concentration pharmacocinétique (p. ex. concentrations plasmatiques ou concentrations intracellulaires de métabolites actifs triphosphorylés) ou pharmacodynamique (p. ex., perte de l’interaction virologique VIH-1/VHC) a été observée lorsque la ribavirine et la lamivudine (n = 18), la stavudine (n = 10) ou la zidovudine (n = 6) ont été co-administrées dans le cadre d’un régime amulti-médicamenteux à des sujets co-infectés par le VIH-1/ VHC.

Sorbitol (excipient)

Des solutions de lamivudine et de sorbitol ont été administrées conjointement à 16 sujets adultes en bonne santé dans un essai croisé ouvert à séquence randomisée de 4 périodes. Chaque sujet a reçu une dose unique de 300 mg de lamivudine oralsolution seule ou coadministrée avec une dose unique de 3,2 grammes, 10,2 grammes ou 13,4 grammes de sorbitol en solution. L’administration concomitante de lamivudine et d’orbitol a entraîné des diminutions dose-dépendantes de 20 %, 39 % et 44 % de l’ASC(0-24),14%, 32%, et 36% dans l’ASC (∞), et 28%, 52% et 55% dans la Cmax; oflamivudine, respectivement.

Triméthoprime/Sulfaméthoxazole

La lamivudine et le TMP/SMX ont été administrés conjointement à des sujets 14HIV-1 positifs dans un essai croisé ouvert, randomisé et à un seul centre. Chaque sujet a reçu un traitement par une dose unique de 300 mg de lamivudine et de TMP 160 mg / SMX 800 mg une fois par jour pendant 5 jours avec administration concomitante de lamivudine 300 mg avec la cinquième dose dans un plan croisé.La coadministration de TMP / SMX avec la lamivudine a entraîné une augmentation de 43% ± 23% (moyenne ± SD) de l’ASC∞ de la lamivudine, une diminution de 29% ± 13% de la clairance buccale de la lamivudine et une diminution de 30% ± 36% de la clairance rénale de la lamivudine. Les propriétés pharmacocinétiques de la TMP et de la SMX n’ont pas été altérées par la coadministration avec la lamivudine. Il n’existe aucune information concernant l’effet sur la lamivudinépharmacocinétique de doses plus élevées de TMP / SMX telles que celles utilisées dans le traitement par PCP.

Zidovudine

Aucune altération cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n’a été observée chez 12 sujets adultes asymptomatiques infectés par le VIH-1 ayant reçu une dose unique de zidovudine (200 mg) en association avec plusieurs doses de lamivudine (300 mg toutes les 12 heures).

Microbiologie

Mécanisme d’action

La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique.Intracellulairement, la lamivudine est phosphorylée en son 5′-triphosphatémétabolite actif, le lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le principal mode d’action de 3TC-TP est l’inhibition de la transcriptase inverse (RT) du VIH-1 via la terminaison de chaîne de l’ADN après incorporation de l’analogue nucléotidique.

Activité antivirale

L’activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, y compris les monocytes et les lymphocytes sanguins périphériques humains frais (PBMC) à l’aide de tests de sensibilité standard. Les valeurs CE50 étaient comprises entre 0,003 et 15 microM (1 microM = 0,23 mcg par mL).Les valeurs CE50 médianes de la lamivudine étaient de 60 nM (plage: 20 à 70 nM), 35 nM (plage: 30 à 40 nM), 30 nM (plage: 20 à 90 nM), 20 nM (plage: 3 à 40 nM), 30 Nm (plage: 1 à 60 nM), 30 nM (plage: 20 à 70 nM), 30 nM (plage: 3 à 70 nM) et 30 nM (plage: 20 à 90 nM) contre le VIH-1 les virus des clades A-G et du groupe O (n=3 sauf n=2 pour le clade B) respectivement. Les valeurs de CE50 contre les isolates du VIH-2 (n = 4) variaient de 0,003 à 0,120 microM dans les PBMC. La lamivudine était notantagoniste à tous les agents anti-VIH testés. La ribavirine (50 microM) utilisée dans le traitement de l’infection chronique par le VHC a diminué l’activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

Résistance

Des variantes résistantes à la lamivudine du VIH-1 ont été sélectionnées en culture cellulaire. L’analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution d’acides aminés aspécifiques dans la transcriptase inverse du VIH-1 au codon184 en changeant la méthionine en valine ou en isoleucine (M184V/I).

Des souches de VIH-1 résistantes à la lamivudine et à la zidovudine ont été isolées chez des sujets. La sensibilité des isolats cliniques à la tolamivudine et à la zidovudine a été surveillée au cours d’essais cliniques contrôlés. Dans les sujets recevant la lamivudine en monothérapie ou en association avec la lamivudine et la zidovudine, les isolats du VIH-1 de la plupart des sujets sont devenus résistants phénotypiquement et génotypiquement à la lamivudine en 12 semaines.

Analyse Génotypique Et Phénotypique Des Isolats De VIH-1 Sous Traitement De Sujets Présentant Une Insuffisance Virologique

Essai EPV20001

Cinquante-trois des 554 (10%) sujets inscrits à EPV20001 ont été identifiés comme des échecs virologiques (taux plasmatique d’ARN VIH-1 supérieur à l’orequal à 400 copies par mL) à la semaine 48. Vingt-huit sujets ont été randomisés dans le groupe de traitement par lamivudine une fois par jour et 25 dans le groupe de traitement par lamivudine deux fois par jour. Les taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de référence médians des sujets du groupe lamivudine une fois par jour et du groupe lamivudine deux fois par jour étaient de 4.9 copies log10 par mL et 4,6 copies log10 par mL, respectivement.

L’analyse génotypique des isolats sous traitement de 22subjets identifiés comme des échecs virologiques dans le groupe lamivudine une fois par joura montré que les isolats de 8 des 22 sujets contenaient une substitution associée à la résistance à la lamivudine émergente (M184V ou M184I), les isolats de 0 des 22 sujets contenaient des substitutions d’acides aminés émergentes associées à la résistance à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, ou K219Q/E), et les isolés de 10 des 22 sujets contenaient des sous-substances d’acides aminés émergeant du traitement associées à une résistance à l’éfavirenz (L100I, K101E, K103N, V108I, ou Y181C).

L’analyse génotypique des isolats sous traitement de sujets (n = 22) dans le groupe de traitement à la lamivudine deux fois par jour a montré que les isolats de 5 des 22 sujets contenaient des substitutions de résistance à la lamivudine émergente du traitement, les isolats de 1 des 22 sujets contenaient des substitutions de résistance à la zidovudine émergente du traitement et les isolats de 7 des 22 sujets contenaient des substitutions de résistance à l’éfavirenz émergente du traitement.

L’analyse phénotypique des isolates du VIH-1 appariés à l’inclusion en cours de traitement chez des sujets (n = 13) recevant de la lamivudine une fois par jour a montré que les isolates de 7 des 13 sujets présentaient une diminution de l’insusceptibilité à la lamivudine de 85 à 299 fois, les isolats de 12 des 13 sujets étaient sensibles à la zidovudine et les isolats de 8 des 13 sujets présentaient une diminution de 25 à 295 fois de la sensibilité à l’éfavirenz.

L’analyse phénotypique des isolates du VIH-1 appariés au début du traitement chez des sujets (n = 13) recevant de la lamivudine deux fois par jour a montré que les isolates de 4 des 13 sujets présentaient une diminution de l’insusceptibilité à la lamivudine de 29 à 159 fois, les isolats des 13 sujets étaient sensibles à la zidovudine et les isolats de 3 des 13 sujets présentaient une diminution de la sensibilité à l’éfavirenz de 21 à 342 fois.

Essai EPV40001

Cinquante sujets ont reçu de la lamivudine 300 mg une fois par jour plus la zidovudine 300 mg deux fois par jour plus l’abacavir 300 mg deux fois par jour et 50 sujets ont reçu de la lamivudine 150 mg plus la zidovudine 300 mg plus l’abacavir 300 mg deux fois par jour. Les taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de base médians pour les sujets des 2groupes étaient respectivement de 4,79 log10 copies par mL et de 4,83 log10 copies par mL. Quatorze des 50 sujets du groupe de traitement par lamivudine une fois par jour et 9 des 50 sujets du groupe de traitement par lamivudine deux fois par jour ont été identifiés comme des échecs virologiques.

L’analyse génotypique des isolats de VIH-1 en cours de traitement à partir de sujets (n = 9) dans le groupe de traitement par lamivudine une fois par jour a montré que les isolats de 6 sujets présentaient une substitution M184V associée à l’abacavir et/ou à la lamivudinérésistance seule. Les isolats en cours de traitement provenant de sujets (n = 6) recevant de la lamivudine deux fois par jour ont montré que les isolats de 2 sujets avaient du M184V seul et que les isolats de 2 sujets hébergeaient la combinaison de substitutions de M184V avec des substitutions d’acides aminés associées à la résistance à la zidovudine.

L’analyse phénotypique des isolats sous traitement de sujets (n = 6) recevant de la lamivudine une fois par jour a montré que les isolats du VIH-1 de 4 sujets présentaient une diminution de la sensibilité à la lamivudine de 32 à 53 fois.Les isolats du VIH-1 de ces 6 sujets étaient sensibles à la zidovudine.

L’analyse phénotypique des isolats sous traitement de sujets (n = 4) recevant de la lamivudine deux fois par jour a montré que les isolats du VIH-1 de 1subject présentaient une diminution de 45 fois de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de 4,5 fois de la sensibilité à la zidovudine.

Pédiatrie

Les sujets pédiatriques recevant une solution orale de lamivudine en association avec d’autres solutions orales antirétrovirales (abacavir, névirapine/éfavirenz ou zidovudine) dans ARROW ont développé une résistance virale plus fréquemment que ceux recevant des comprimés. Lors de la randomisation à l’administration une fois par jour ou deux fois par jour d’EPIVIR plus l’abacavir, 13% des sujets qui ont commencé à prendre des comprimés et 32% des sujets qui ont commencé à prendre une solution présentaient des substances résistantes. Le profil de résistance observé en pédiatrie est similaire à celui observé chez l’adulte en termes de substitutions génotypiques détectées et de fréquence, les substitutions les plus fréquemment détectées étant M184 (V orI).

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée chez les inhibiteurs de la transcriptase nucléosidéréverse (INTI). Les mutants VIH-1 résistants à la lamivudine étaient résistants en culture cellulaire à la didanosine (ddI). Une résistance croisée est également attendue avec l’abacavir et l’emtricitabine, car ces substances sélectionnent les substances M184V.

Études cliniques

L’utilisation d’EPIVIR est basée sur les résultats d’examens cliniques chez des sujets infectés par le VIH-1 en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les informations provenant d’essais avec des paramètres cliniques ou une association de numération des cellules CD4+ et de mesures de l’ARN du VIH-1 sont incluses ci-dessous comme documentation de la contribution de la lamivudine à un schéma d’association d’essais contrôlés.

Sujets adultes

Essai clinique

NUCB3007 (CAESAR) était un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé contre placebo comparant la poursuite du traitement actuel (zidovudine seule ou zidovudine avec didanosine ou zalcitabine) à l’ajout d’ÉPIVIR ou d’ÉPIVIR plus un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique (INNTI), randomisé 1:2:1. Atotal de 1 816 adultes infectés par le VIH-1 avec 25 à 250 cellules CD4+ par mm3 (médiane = 122 cellules par mm3) au départ ont été inclus: l’âge médian était de 36 ans, 87% étaient des hommes, 84% avaient une expérience nucléosidique et 16% étaient naïfs de traitement. La durée du procès était de 12 mois. Les résultats sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a Un inhibiteur expérimental de la reversétranscriptase non nucléosidique non approuvé aux États-Unis.

Essais sur des paramètres de substitution

Essais analogues à deux nucléosides

Les principaux essais cliniques du développement initial de la lamivudine ont comparé les associations lamivudine/zidovudine avec la zidovudine ou avec la zidovudine et la zalcitabine. Ces essais ont démontré l’effet antiviral de la lamivudine dans une association de 2 médicaments. Des utilisations plus récentes de l’oflamivudine dans le traitement de l’infection par le VIH-1 l’incorporent dans des grégimènes à plusieurs médicaments contenant au moins 3 antirétroviraux pour une meilleure pression virale.

Comparaison du schéma posologiqueEssais de paramètres substituts Chez des adultes naïfs de traitement

EPV20001 était un essai contrôlé multicentrique, en double aveugle, dans lequel les sujets ont été randomisés 1:1 pour recevoir 300 mg d’EPIVIR une fois par jour ou 150 mg d’EPIVIR deux fois par jour, en association avec 300 mg de zidovudine deux fois par jour et 600 mg d’éfavirenz une fois par jour. Au total, 554 adultes infectés par un traitement antirétroviral naïveHIV-1 ont été inscrits: mâle (79%), blanc (50%), âge médian de 35ans, nombre initial de cellules CD4+ de 69 à 1 089 cellules par mm3 (médiane = 362 cellules par mm3) et ARN plasmatique médian de base du VIH-1 de 4,66 log10 copies permL. Les résultats du traitement pendant 48 semaines sont résumés à la figure 1 et au Tableau10.

Figure 1: Réponse virologique jusqu’à la Semaine 48, EPV20001a, b (Intention de Traiter)

un MONITEUR VIH-1 Roche AMPLICOR.
les répondeurs à chaque visite sont des sujets qui avaient atteint et maintenu l’ARN du VIH-1 à moins de 400 copies par mL sans interruption par cette visite.

Tableau 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Interrompu en raison d’événements indésirables	6%	12%
Interrompu pour d’autres raisonsc	18%	14%
un ARN plasmatique confirmé du VIH-1 atteint moins de 400 copies par mL et maintenu par 48 semaines. b a obtenu une suppression mais a rebondi à la semaine 48, a cessé en raison d’un échec virologique, d’une réponse virale insuffisante selon l’investigateur, ou n’a jamais été supprimée à la semaine 48. c Comprend le retrait du consentement, la perte du suivi, la violation du protocole, les données en dehors du calendrier défini par l’essai et le traitement randomisé mais jamais initié.

Les proportions de sujets présentant un ARN du VIH-1 inférieur à 50copies par mL (via le test Roche Ultrasensible) au cours de la semaine 48 étaient de 61% pour les sujets recevant EPIVIR 300 mg une fois par jour et de 63% pour les sujets recevant EPIVIR 150 mg deux fois par jour. L’augmentation médiane du nombre de cellules CD4+ était de 144 cellules par mm3 à la semaine 48 chez les sujets recevant EPIVIR 300 mg une fois par jour et de 146 cellules par mm3 chez les sujets recevant EPIVIR 150 mg deux fois par jour.

Un petit essai pilote randomisé en ouvert, EPV40001, a été mené en Thaïlande. Un total de 159 sujets adultes naïfs de traitement (masculin32%, Asiatiques 100%, âge médian 30 ans, nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion 380 cellules par mm3, ARN plasmatique médian du VIH-1 4,8 log10 copies par mL) ont été inclus. Deux des bras de traitement de cet essai ont fourni une comparaison entre la lamivudine 300 mg une fois par jour (n = 54) et la lamivudine 150 mg deux fois par jour (n = 52), chaque combinaison avec la zidovudine 300 mg deux fois par jour et l’abacavir 300 mg deux fois par jour daily.In les analyses en intention de traiter des données sur 48 semaines, les proportions de sujets présentant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies par mL étaient de 61% (33 sur 54) dans le groupe randomisé à la lamivudine une fois par jour et de 75% (39 sur 52) dans le groupe randomisé pour recevoir tous les 3 médicaments deux fois par jour; les proportions d’ARN VIH-1 inférieures à 50 copies par ml étaient de 54% (29 sur 54) dans le groupe lamivudine une fois par jour et de 67% (35 sur 52) dans le groupe tous deux fois par jour; et les augmentations médianes du nombre de cellules CD4 + étaient de 166 cellules par mm3 dans le groupe lamivudine une fois par jour et de 216 cellules par mm3 dans le groupe tous deux fois par jour.

Sujets pédiatriques

Essai clinique sur le critère d’évaluation

ACTG300 était un essai multicentrique, randomisé et en double aveugle qui permettait de comparer EPIVIR plus RÉTROVIR (zidovudine) avec la sidanosine en monothérapie. Au total, 471 sujets pédiatriques symptomatiques, infectés par le VIH-1 et naïfs de thérapie (moins de 56 jours ou moins de traitement antirétroviral) ont été inclus dans ces 2 groupes de traitement. L’âge médian était de 2,7 ans (intervalle : de 6 semaines à 14 ans), 58 % étaient des femmes et 86 % n’étaient pas blancs.Le nombre moyen de cellules CD4+ à l’inclusion était de 868 cellules par mm3 (moyenne: 1 060 cellules permm3 et intervalle : 0 à 4 650 cellules par mm3 pour les sujets âgés de moins de 5 ans ou égal à; moyenne: 419 cellules par mm3 et intervalle : 0 à 1 555 cellules par mm3 pour les sujets âgés de plus de 5 ans) et l’ARN plasmatique de base moyen du VIH-1 était de 5,0 log10copies par mL. La durée médiane de l’essai était de 10,1 mois pour les sujets recevant de l’ÉPIVIR plus du RÉTROVIR et de 9,2 mois pour les sujets recevant de la didanosinémonothérapie. Les résultats sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Catégorie clinique C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
Décès	2 (0,8%)	11 (4,7%)

Administration une fois par jour

ARROW(COL105677) était un test multicentertrial randomisé sur 5 ans qui évaluait plusieurs aspects de la prise en charge clinique de l’infection par le VIH-1 chez des sujets pédiatriques. Des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement âgés de 3 mois à 17 ans ont été enrôlés et traités avec un régime de première ligne contenant de l’ÉPIVIR et de l’abacavir, dosés deux fois par jour selon les recommandations de l’Organisation mondiale de la santé. Après un minimum de 36 semaines de traitement, les sujets ont eu la possibilité de participer à la randomisation 3 de l’ARROWtrial, en comparant la sécurité et l’efficacité d’une administration une fois par jour avec une administration deux fois par jour d’ÉPIVIR et d’abacavir, en association avec un troisième médicament antirétroviral, pendant 96 semaines supplémentaires. Sur les 1 206 sujets ARROW originaux, 669 ont participé à la randomisation 3. La suppression virologique n’était pas une exigence pour la participation: au début de la randomisation 3 (après un minimum de 36 semaines de traitement deux fois par jour), 75% des sujets de la cohorte deux fois par jour étaient supprimés virologiquement, contre 71% des sujets de la cohorte une fois par jour.

La proportion de sujets présentant un ARN du VIH-1 inférieur à 80copies par mL pendant 96 semaines est indiquée dans le tableau 12. Les différences entre les réponses virologiques dans les deux bras de traitement étaient comparables selon les caractéristiques de base pour le sexe et l’âge.

Tableau 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Discontinué en raison d’un événement indésirable ou d’un décès	1%	< 1%
Étude interrompue pour d’autres raisonsd	0%	< 1%
Données manquantes pendant la fenêtre mais sur l’étude	1%	1%
a Les analyses étaient basées sur les dernières données de charge virale observées dans la fenêtre de la semaine 96. b La différence prévue (IC à 95%) du taux de réponse est de -4,5% (-11% à 2%) à la semaine 96. c Comprend les sujets qui ont cessé de fonctionner en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité ou pour des raisons autres qu’un événement indésirable ou un décès, et dont la valeur de la charge virale était supérieure ou égale à 80 copies par mL, ou les sujets qui avaient un régime de base de commutation non autorisé par le protocole. d Autres raisons incluent le retrait du consentement, la perte de suivi, etc. et le dernier ARN VIH-1 disponible inférieur à 80 copies par mL (ou manquant).

Les analyses par formulation ont démontré que la proportion de sujets présentant un ARN VIH-1 inférieur à 80 copies par mL à la randomisation et la Semaine96 était plus élevée chez les sujets ayant reçu des formulations en comprimés d’ÉPIVIR et d’abacavir (75% et 72 %) que chez ceux ayant reçu des formulations en solution(s) ( avec une solution d’ÉPIVIR administrée à des doses basées sur une bande de pondérationapproximativement 8 mg par kg par jour) à tout moment (52% et 54%), respectivement. Ces différences ont été observées dans chaque groupe d’âge évalué.