Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06
Mechanism of action
Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).
EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.세툭시 맙은 내인성 리간드보다 약 5 배 내지 10 배 높은 친 화성을 갖는 에그포르핀에 결합한다. 세툭시 맙은 수용체의 기능 억제를 초래하는 내인성 리간드의 결합을 차단한다. 그것은 또한 국제화 의 내면화를 유도하며,이는 국제화 의 하향 규제로 이어질 수 있습니다. 세툭시 맙은 또한 세포 독성 면역 이펙터 세포를 표적으로 삼는다.세툭시 맙은 그녀의 가족에 속하는 다른 수용체에 결합하지 않습니다.이 경우,래트 육종(래트 육종)의 단백질 생성물은 중앙 하향 스트림 신호 변환기입니다. 종양에 의해 라 스의 활성화는 라 스 매개 증가 확산,생존 및 프로 혈관 신생 요인의 생산에 기여 한다.라스는 인간 암에서 가장 자주 활성화되는 종양 유전자 가족 중 하나입니다. 엑손 2,3 및 4 의 특정 핫스팟에서 라스 유전자의 돌연변이는 에스파뇰 신호 전달과 독립적으로 라스 단백질의 구성 적 활성화를 초래합니다.체외 및 생체 내 분석 모두에서 세툭시 맙은 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다. 체외 세툭시 맙은 종양 세포에 의한 혈관 신생 인자의 생성을 억제하고 내피 세포 이동을 차단합니다. 생체 내 세툭시 맙은 종양 세포에 의한 혈관 신생 인자의 발현을 억제하고 종양 신 혈관 화 및 전이의 감소를 유발합니다.면역 원성은 인간 항-키메라 항체(하카)의 개발은 단일 클론 키메라 항체의 클래스 효과이다. 하카스의 개발에 대한 현재의 데이터는 제한되어 있습니다. 전반적으로 측정 가능한 하카 역가는 연구 된 환자의 3.4%에서 관찰되었으며,대상 적응증 연구에서 발생률은 0%에서 9.6%입니다. 세툭시 맙에 하 카스의 중화 효과에 대한 결정적인 데이터는 현재까지 사용할 수 없습니다. 하카의 출현은 과민 반응의 발생 또는 세툭시 맙에 대한 다른 바람직하지 않은 영향과 관련이 없었다.대장암(대장암)은 종양 물질에서 대장암 발현의 면역조직화학적 검출에 사용되었다. 하나의 염색 된 세포가 식별 될 수 있다면 종양은 발현 된 것으로 간주되었습니다. 임상 연구를 위해 선별 된 전이성 대장 암 환자의 약 75%는 전이성 대장 암 발현 종양이 있었기 때문에 세툭시 맙 치료를받을 자격이있는 것으로 간주되었습니다. 세툭시 맙의 효능과 안전성은 종양 환자들에게서 발견되지 않았다.연구 데이터는 전이성 대장 암 및 활성화 라스 돌연변이가있는 환자는 세툭시 맙 또는 세툭시 맙과 화학 요법의 조합으로 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 매우 낮다는 것을 보여줍니다. 단일 에이전트 또는 화학 요법과 함께 세툭시 맙은 5 무작위 대조 임상 연구 및 여러 지원 연구에서 조사 하였다. 5 개의 무작위 연구는 전이성 대장 암 환자 3734 명을 조사했으며,전이성 대장 암 발현이 검출 가능하고 에코 성능 상태가 2 인 환자를 조사했습니다. 포함 된 대다수의 환자는 에코 성능 상태가 1,000,000,000,000,000 명이었습니다. 모든 연구에서 세툭시 맙은 섹션 4.2 에 설명 된대로 투여되었습니다.이 연구에서는 세툭시 맙 치료에 대한 예측 인자가 무작위 대조 연구 중 4 개에서 발견되었으며,이 연구에서는 세툭시 맙 치료에 대한 예측 인자가 202-013,202-047,225006 및 225025 에서 발견되었다. 크라스 돌연변이 상태는 2072 명의 환자가 이용할 수있었습니다. 또한,연구 결과에 대한 추가 사후 분석이 수행되었으며,여기서 또한 크라스 엑손 2 이외의 라스 유전자(라스와 크라스)에 대한 돌연변이가 결정되었다. 62-202-007 연구에서만 사후 분석이 불가능했습니다.또한,세툭시 맙은 조사자가 시작한 무작위 대조 3 상 연구(동전,연속 화학 요법 및 세툭시 맙 또는 간헐적 화학 요법)에서 화학 요법과 함께 조사되었습니다. 이 연구에서는 포괄 기준이 아니었다. 환자의 약 81%에서 종양 샘플 크 라 스 식에 대 한 소급 분석 했다.연구자 후원 임상 상-3 상 연구,크라 스 엑손 환자의 첫 번째 라인 치료에서 세툭시 맙 또는 베바 시주 맙과 함께 폴 피리의 치료를 비교 2 야생 형 맥락. 크라스 엑손 2 이외의 라스 유전자에 대한 돌연변이에 대한 추가 사후 분석이 평가되었습니다.화학요법과의 병용 세툭시맙•화학요법 62 202-013: 전이성 질환에 대한 사전 치료를받지 않은 전이성 대장 암 환자에 대한이 무작위 연구는 세툭시 맙과 이리노테칸 플러스 주입 5-플루오로 우라실/폴린 산(폴 피리)(599 명의 환자)의 조합을 동일한 화학 요법 단독(599 명의 환자)과 비교했습니다. 크라스 야생형 종양 환자의 비율은 크라스 상태에 대해 평가 가능한 환자 인구에서 63%로 구성되었습니다. 라스 상태의 평가를 위해 크라 스 엑손 2 야생형 인구(65%)내의 모든 평가 가능한 종양 샘플에서 크라 스 유전자의 엑손 2 에 대한 돌연변이 이외의 돌연변이가 결정되었습니다. 라스 돌연변이 개체군은 알려진 크라 엑손 2 돌연변이뿐만 아니라 추가로 확인 된 라스 돌연변이를 가진 환자로 구성됩니다.이 연구에서 생성 된 효능 데이터는 아래 표에 요약되어 있습니다:
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RAS wild-type population |
RAS mutant population |
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Variable/ statistic |
Cetuximab plus FOLFIRI |
FOLFIRI |
Cetuximab plus FOLFIRI |
FOLFIRI |
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(N=178) |
(N=189) |
(N=246) |
(N=214) |
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OS |
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|
months, median |
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|
(95% CI) |
(24.7, 31.6) |
(17.0, 24.5) |
(14.9, 18.4) |
(15.4, 19.6) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.69 (0.54, 0.88) |
1.05 (0.86, 1.28) |
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p-value |
||||
|
PFS |
||||
|
months, median |
||||
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(95% CI) |
(10.0, 14.6) |
(7.4, 9.4) |
(6.4, 8.0) |
(7.2, 8.5) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.56 (0.41, 0.76) |
1.10 (0.85, 1.42) |
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p-value |
||||
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ORR |
||||
|
% |
||||
|
(95% CI) |
(58.8, 73.2) |
(31.7, 46.0) |
(25.9, 37.9) |
(29.6, 42.8) |
|
Odds Ratio (95% CI) |
3.1145 (2.0279, 4.7835) |
0.8478 (0.5767, 1.2462) |
||
|
p-value |
<0.0001 |
|||
CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
• EMR 62 202-047: 전이성 질환에 대한 사전 치료를받지 않은 전이성 대장 암 환자에 대한이 무작위 연구는 세툭시 맙과 옥살리플라틴 플러스 연속 주입 5-플루오로 우라실/폴린 산(폴 폭스 4)(169 명의 환자)의 조합을 동일한 화학 요법 단독(168 명의 환자)과 비교했습니다. 크라스 야생형 종양 환자의 비율은 크라스 상태에 대해 평가 가능한 환자 인구에서 57%로 구성되었습니다. 라스 상태의 평가를 위해,크라 스 엑손 2 야생형 인구 내의 모든 평가 가능한 종양 샘플로부터 크라 스 유전자의 엑손 2 에 대한 돌연변이 이외의 돌연변이가 결정되었다. 라스 돌연변이 개체군은 알려진 크라 엑손 2 돌연변이뿐만 아니라 추가로 확인 된 라스 돌연변이를 가진 환자로 구성됩니다.이 연구에서 생성 된 효능 데이터는 아래 표에 요약되어 있습니다:
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RAS wild-type population |
RAS mutant population |
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Variable/ statistic |
Cetuximab plus FOLFOX4 |
FOLFOX4 |
Cetuximab plus FOLFOX4 |
FOLFOX4 |
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(N=38) |
(N=49) |
(N=92) |
(N=75) |
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|
OS |
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|
months, median |
||||
|
(95% CI) |
(16.6, 25.4) |
(13.8, 23.9) |
(12.1, 17.7) |
(15.9, 23.6) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.94 (0.56, 1.56) |
1.29 (0.91, 1.84) |
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|
p-value |
||||
|
PFS |
||||
|
months, median |
||||
|
(95% CI) |
(5.8, NE) |
(4.7, 7.9) |
(4.4, 7.5) |
(6.7, 9.3) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.53 (0.27, 1.04) |
1.54 (1.04, 2.29) |
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|
p-value |
||||
|
ORR |
||||
|
% |
||||
|
(95% CI) |
(40.8, 73.7) |
(16.6, 43.3) |
(27.1, 47.7) |
(38.9, 62.4) |
|
Odds Ratio (95% CI) |
3.3302 (1.375, 8.172) |
0.580 (0.311, 1.080) |
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|
p-value |
||||
CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable
In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.
• COIN: 이것은 전이성 질환에 대한 사전 치료를받지 않은 수술 불가능한 전이성 또는 국소 대장 암 환자 2445 명을 대상으로 한 공개 라벨,3-팔,무작위 연구 였고 세툭시 맙과 함께 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘(주입 5-플루오로 우라실/폴린 산 또는 카페시 타빈)을 동일한 화학 요법 요법 단독으로 비교했습니다. 세 번째 실험 팔은 세툭시 맙없이 간헐적 인 옥스 메디 지 또는 젤록스 요법을 사용했습니다. 젤록스 요법과 세 번째 실험 팔에 대한 데이터는 제시되지 않았습니다.환자의 약 81%의 종양 샘플을 크라스 발현에 대해 소급 적으로 분석했으며,그 중 55%는 크라스 야생형이었다. 이 중 362 명의 환자가 세툭시 맙과 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘(117 명의 환자와 245 명의 환자 젤록스)과 367 명의 환자가 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘 단독(127 명의 환자 옥살리플라틴 및 240 명의 환자 젤록스)을 받았다. 크라 스 돌연변이 집단 중 297 명의 환자가 세툭시 맙과 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘(101 명의 환자와 196 명의 환자 젤록스)을 받았고 268 명의 환자가 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘 단독(78 명의 환자 옥스 메디 지와 190 명의 환자 젤록스)을 받았다. 이 연구에서 생성 된 옥스 아미드 요법에 대한 효능 데이터는 아래 표에 요약되어 있습니다:
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KRAS wild-type population |
KRAS mutant population |
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Variable/ statistic |
Cetuximab plus OxMdG |
OxMdG |
Cetuximab plus OxMdG |
OxMdG |
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(N=117) |
(N=127) |
(N=101) |
(N=78) |
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OS |
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months, median |
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(95% CI) |
(10.3, 32.2) |
(9.8, 27.5) |
(8.0, 23.9) |
(9.5, 22.0) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.93 (0.72, 1.19) |
0.99 (0.75, 1.30) |
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|
p-value |
||||
|
PFS |
||||
|
months, median |
||||
|
(95% CI) |
(5.8, 15.5) |
(5.8, 12.7) |
(5.0, 10.7) |
(3.4, 10.8) |
|
Hazard Ratio (95% CI) |
0.77 (0.59, 1.01) |
1.05 (0.77, 1.41) |
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|
p-value |
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|
Best overall response rate |
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% |
||||
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(95% CI) |
(58, 76) |
(50, 68) |
(37, 57) |
(40, 63) |
|
Odds Ratio (95% CI) |
1.44 (0.85, 2.43) |
0.83 (0.46, 1.49) |
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|
p-value |
||||
CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.주로 팔을 포함하는 세툭시 맙에서 설사의 빈도가 높기 때문에 상당한 용량 감소 및 카페시 타빈 또는 옥살리플라틴 투여 지연이 있었다. 또한 세툭시 맙으로 치료받은 환자는 2 차 치료를 받았다.이 연구는 세툭시 맙 또는 베바 시주 맙과 결합 된 다 중심 무작위 3 상 연구였다. 라스 상태는 전체 크라스 엑손 2 야생형 환자 인구(592 명의 환자)의 69%를 반영하는 407 크라스 엑손 2 야생형 환자의 종양 샘플에서 평가되었습니다. 이들 중 342 환자 했다 라스 야생 형 종양 라스 돌연변이 65 환자에서 확인 되었다 하는 동안. 라스 돌연변이 개체군은 연구 등록이 크라스 엑손 2 야생 형 매커니즘을 가진 환자로 제한되기 전에 치료 된 크라스 엑손 2 돌연변이 종양을 가진 113 명의 환자와 함께이 65 명의 환자를 포함한다.이 연구에서 생성 된 효능 데이터는 아래 표에 요약되어 있습니다:
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RAS wild-type population |
RAS mutant population |
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Variable/ statistic |
Cetuximab plus FOLFIRI |
Bevacizumab plus FOLFIRI |
Cetuximab plus FOLFIRI |
Bevacizumab plus FOLFIRI |
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(N=171) |
(N=171) |
(N=92) |
(N=86) |
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OS |
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months, median |
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(95% CI) |
(24.5, 39.4) |
(22.7, 28.6) |
(16.4,23.4) |
(17.0, 26.7) |
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Hazard Ratio (95% CI) |
0.70 (0.53, 0.92) |
1.09 (0.78, 1.52) |
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p-value |
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PFS |
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months, median |
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(95% CI) |
(9.5, 12.2) |
(9.3, 11.5) |
(6.1, 9.0) |
(8.9, 12.2) |
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Hazard Ratio (95% CI) |
0.93 (0.74, 1.17) |
1.31 (0.96, 1.78) |
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p-value |
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ORR |
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% |
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(95% CI) |
(57.9, 72.6) |
(51.9, 67.1) |
(28.1, 48.8) |
(40.1, 62.1) |
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Odds Ratio (95% CI) |
1.28 (0.83, 1.99) |
0.59 (0.32, 1.06) |
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p-value |
0. 2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 12 월 15 일(토)~2013 년 중간 분석에 기초하여 베바 시주 맙 플러스 화학 요법에 대한 세툭시 맙 플러스 화학 요법의 우월성은 나타나지 않았다. 이러한 데이터를 적절하게 평가하려면 라스 야생형 개체군에 대한 분석이 필요합니다.: 전이성 질환에 대한 옥살리플라틴 플러스 플루오로 피리 미딘으로 초기 병용 치료를받은 전이성 대장 암 환자에 대한이 무작위 연구는 세툭시 맙과 이리노테칸(648 명의 환자)과 이리노테칸 단독(650 명의 환자)의 조합을 비교했습니다. 질병 진행 후,이리노테칸 단독 팔에 있는 환자의 50%에서 에그노테칸-표적화 제를 사용한 치료가 시작되었다.전체 인구에서 크라스 상태에 관계없이 세툭시 맙 플러스 이리노테칸(648 명의 환자)대 이리노테칸 단독(650 명의 환자)에 대해보고 된 결과는 다음과 같습니다: 전체 생존 시간 중앙값 10.71 대 9.99 개월(시간 0.98),무 진행 생존 시간 중앙값 4.0 대 2.6 개월(시간 0.69),객관적 반응률 16.4%대 4.2%.크라 스 상태와 관련하여 종양 샘플은 환자의 23%(1298 명 중 300 명)에서만 구할 수있었습니다. 크라스 평가 인구에서 환자의 64%(192)는 크라스 야생형 종양과 108 명의 환자 크라스 돌연변이를 가지고있었습니다. 이 데이터에 기초 하 고 이미징 데이터의 독립적인 검토 실시 했다,이후 돌연변이 상태와 관련 하 여 결과 비 해석 간주 됩니다.전이성 질환에 대한 이리노테칸 기반 치료 실패 후 전이성 대장 암 환자를 대상으로 한 이번 무작위 연구는 세툭시 맙과 이리노테칸(218 명의 환자)의 조합을 세툭시 맙 단독 요법(111 명의 환자)과 비교했다. 세툭시 맙 단독에 비해 세툭시 맙과 이리노테칸의 조합은 질병 진행의 전반적인 위험을 46%감소 시켰고 객관적인 반응 속도를 크게 증가시켰다. 무작위 시험에서,전체 생존 시간의 개선은 통계적 유의성에 도달하지 않았다;그러나,후속 치료에서,세툭시 맙 단독 팔의 환자의 거의 50%는 전체 생존 시간에 영향을 미칠 수있는 질병의 진행 후 세툭시 맙과 이리노테칸의 조합을 받았다.이 응용 프로그램은 다음과 같이 작동합니다.: 전이성 질환에 대한 이전 옥살리플라틴-,이리노테칸-및 플루오로 피리 미딘 기반 치료를받은 전이성 대장 암 환자를 대상으로 한 무작위 연구는 세툭시 맙을 단일 약제로 첨가 한 것을 비교했습니다 최고의 지원 치료(학사)(287 명의 환자)최고의 지원 치료(285 명의 환자). 크라스 야생형 종양 환자의 비율은 크라스 상태에 대해 평가 가능한 환자 인구에서 58%로 구성되었습니다.이 연구에서 생성 된 효능 데이터는 아래 표에 요약되어 있습니다:
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