makrofagi i komórki podobne do makrofagów są obecne we wszystkich narządach ssaków o znacznej heterogeniczności i specjalizacji fenotypowej, która jest regulowana w sposób specyficzny dla tkanek. W płucach istnieją dwie odrębne populacje makrofagów: makrofagi pęcherzykowe, które są w bliskim kontakcie z komórkami nabłonkowymi pęcherzyków płucnych typu I I II (1); oraz makrofagi śródmiąższowe, które znajdują się w miąższu między śródbłonkiem mikronaczyniowym a nabłonkiem pęcherzykowym (2). Makrofagi pęcherzykowe pochodzą z worków jarzmowych płodowych monocytów, które zasiedlają pęcherzyki zaraz po urodzeniu i utrzymują się przez cały okres życia poprzez samoodnawiające się populacje pochodzące z zarodków niezależnie od udziału szpiku kostnego (3-5). W wyniku reakcji zapalnych do płuc rekrutuje się monocyty Pochodzące ze szpiku kostnego i różnicuje się w makrofagi pęcherzykowe (6-8). Końcowe różnicowanie i dojrzewanie makrofagów płucnych zależy od czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów makrofagów i jest przekazywane przez czynniki transkrypcyjne, Pu.1 (9). Funkcjonalny fenotyp pęcherzykowych makrofagów jest modulowany przez unikalne mikrośrodowisko płuc, które obejmuje intymny kontakt z komórkami nabłonkowymi, wysokie napięcie tlenu i ekspozycję na płyn bogaty w surfaktant. Makrofagi pęcherzykowe mają kluczowe znaczenie dla homeostazy tkanek, obrony gospodarza, usuwania środka powierzchniowo czynnego i szczątków komórkowych, rozpoznawania patogenu, inicjowania i rozwiązywania stanu zapalnego płuc oraz naprawy uszkodzonej tkanki (10). W warunkach fizjologicznych makrofagi pęcherzykowe wytwarzają niski poziom cytokin zapalnych, utrzymują wysoką aktywność fagocytarną i ogólnie tłumią stan zapalny i odporność adaptacyjną (1).
makrofagi pęcherzykowe są pierwszą linią obrony przed zanieczyszczeniami i patogennymi drobnoustrojami, które inicjują wrodzoną odpowiedź immunologiczną w płucach. Zidentyfikowano dwa fenotypy makrofagów pęcherzykowych: klasycznie aktywowany makrofag (makrofag M1) i alternatywnie aktywowany makrofag (makrofag m2). Makrofagi M1 reagują na czynniki mikrobiologiczne, a cytokiny prozapalne th1 wykazują metabolizm glikolityczny, który jest związany z uwalnianiem cytokin zapalnych, zwiększonym zabijaniem bakterii i rekrutacją komórek odpornościowych do miąższu płuc i pęcherzyka płucnego. Dla porównania, makrofagi M2 są indukowane przez ekspozycję na cytokiny Th2 do metabolizmu oksydacyjnego, który jest związany z uwalnianiem cytokin przeciwzapalnych, fagocytozą komórek apoptotycznych (efferocytosis) i odkładaniem kolagenu, które przyczyniają się do ustąpienia stanu zapalnego i naprawy uszkodzonych tkanek (11, 12). Proteańska rola makrofagów pęcherzykowych w patogenezie i ustąpieniu zapalenia płuc zależy od ich ontogenezy i mikrośrodowiska związanego z różnymi szkodliwymi bodźcami (13). Ze względu na niezwykłą plastyczność makrofagi pęcherzykowe są wysoce wyspecjalizowane w reakcji na sygnały środowiskowe prowadzące do szybkich i odwracalnych zmian fenotypu zapalnego (14). W odpowiedzi na wzorce molekularne związane z uszkodzeniem, wzorce molekularne związane z patogenem, cytokiny, czynniki wzrostu i inne mediatory uwalniane w mikrośrodowisku, makrofagi pęcherzykowe są fenotypowo i funkcjonalnie modyfikowane w celu przyjęcia właściwości prozapalnych, Pro-fibrotycznych, przeciwzapalnych, przeciw fibrotycznych, Pro-astmatycznych, prorozdzielczych lub regenerujących tkanki (15, 16). Transkryptom i krajobraz epigenetyczny makrofagów pęcherzykowych określa mikrośrodowisko płuc (17). Podczas zapalenia płuc makrofagi również stale komunikują się z komórkami nabłonkowymi, komórkami śródbłonka mikronaczyniowego, neutrofilami, makrofagami, limfocytami, fibroblastami i komórkami macierzystymi lub tkankowymi w celu regulacji homeostazy płuc oraz wrodzonej i adaptacyjnej odporności przeciwko patogenom (18-22). Stany polaryzacji makrofagów pęcherzykowych nie wykluczają się wzajemnie, a komórki mogą jednocześnie wykazywać elementy zarówno makrofagów M1, jak i m2, w zależności od sygnałów środowiskowych (23). Duża plastyczność makrofagów utrudnia rozróżnienie poszczególnych subpopulacji. Markery powierzchni komórek oraz profile transkrypcyjne i epigenetyczne są przedmiotem bieżących badań w celu identyfikacji wyjątkowej roli odrębnych populacji makrofagów i stanów aktywacji w uszkodzeniach i naprawach płuc (24, 25).
Ten zbiór opublikowanych artykułów składa się z serii recenzji i oryginalnych prac badawczych podkreślających rolę makrofagów pęcherzykowych w zapaleniu płuc. Poprzez systematyczny przegląd i metaanalizę badań 22 z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt, w tym szczurów, myszy, królików, psów, świń i owiec, Liu et al. stwierdził, że terapia fibrynolityczna znacząco poprawiła wymianę gazową, zmniejszyła uszkodzenia zapalne płuc i przedłużyła przeżywalność w przedklinicznych modelach zwierzęcych. Feller et al. wykazano, że uporczywe palenie papierosów aktywowało niekanoniczny członek rodziny Wnt 5A sygnalizując, że w dół reguluje ekspresję gamma receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów, co prowadzi do polaryzacji makrofagów od przeciwzapalnego fenotypu m2 do prozapalnego fenotypu M1, zapalenia płuc i ostatecznej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Niedotlenienie tkanek jest częstą mikrośrodowiskową cechą sepsy i innych chorób zapalnych. Wu et al. wykazano, że ekspresja genów zapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu α, interleukiny-1β i interleukiny-6, receptora Toll-podobnego 4 w makrofagach pęcherzykowych, została zwiększona po ostrej ekspozycji na hipoksję podczas endotoksyczności u szczurów. Lee et al. omówiono ostatnie odkrycia dotyczące interakcji między makrofagami pęcherzykowymi a komórkami nabłonka płuc poprzez pęcherzyki zewnątrzkomórkowe i mikroRNA zawierające pęcherzyki zewnątrzkomórkowe. Dwukierunkowa parakryna cross-talk między makrofagami i nabłonkiem poprzez zewnątrzkomórkowe pęcherzyków sygnalizacji może wywołać zapalną kaskadę w płucach. W mysim modelu zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną, Elewa et al. stwierdzono, że subpopulacja makrofagów CD80+ M1 wzrosła i stwierdzono znamiennie dodatnią korelację w liczbie makrofagów naciekanych między płucami a śródpiersiowymi skupiskami limfoidalnymi związanymi z tłuszczem. Badanie to sugeruje, że śródpiersia skupiska limfatyczne związane z tłuszczem mogą odgrywać istotną rolę w postępie chorób zapalnych płuc. Wreszcie, McCubbrey et al. oceniono skuteczność i swoistość powszechnie stosowanych szczepów myszy ukierunkowanych na makrofagi płuc. Swoistość ukierunkowania makrofagów płuc za pomocą lizozymu m-Cre jest większa niż w przypadku receptora czynnika stymulującego kolonie 1-Cre. Stwierdzono wysoce wydajne zmniejszanie się genów w makrofagach pęcherzykowych i makrofagach śródmiąższowych z receptorem lizozymu m-Cre lub czynnika stymulującego kolonie 1-Cre. Cre receptora 1-estrogenowego receptora chemokiny (Motyw C-X3-C) i białka transaktywatora kontrolowanego przez odwrotną tetracyklinę, pod kontrolą ludzkich systemów indukcyjnych promotora CD68, celowały głównie w makrofagi śródmiąższowe i monocyty, ale nie były w stanie usunąć flokowanych genów w makrofagach pęcherzykowych.
podsumowując, przewidujemy, że zbiór recenzji i oryginalnych artykułów posłuży jako inspiracja do przyszłych badań w celu określenia, w jaki sposób wyspecjalizowane mikrośrodowisko przestrzeni powietrznych po urazie napędza polaryzację makrofagów pęcherzykowych, które regulują stan zapalny płuc i ich rozdzielczość. Postępy w zrozumieniu funkcji i mechanizmów regulacyjnych makrofagów pęcherzykowych mogą dostarczyć spostrzeżeń, które mogą prowadzić do nowych terapii chorób płuc poprzez specyficzne ukierunkowanie subpopulacji makrofagów pęcherzykowych.