Epivir

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

lamivudina é um medicamento antirretrovírico .

Farmacocinética

Farmacocinética Em Adultos

As propriedades farmacocinéticas de lamivudina tem beenstudied em assintomáticos, o HIV-1-infected indivíduos adultos após a administração ofsingle intravenosa (IV) doses variando de 0,25 a 8 mg por kg, bem assingle e múltipla (duas vezes por dia de regime) oral de doses variando de 0,25 a 10 mgper kg.

as propriedades farmacocinéticas da lamivudina foram estudadas como doses orais únicas e múltiplas que variaram entre 5 mg e 600 mg por dia, administradas a indivíduos infectados pelo VHB.as propriedades farmacocinéticas em estado estacionário do comprimido de EPIVIR300 mg, uma vez por dia, durante 7 dias, comparativamente com o EPIVIR 150-mg, duas vezes por dia, durante 7 dias, foram avaliadas num ensaio cruzado em 60 estudos clínicos. EPIVIR 300 mg uma vez por dia resultou em exposições à lamivudina com 150 mg de weresimilar para EPIVIR duas vezes por dia relativamente à AUC24 plasmática, ss; no entanto,a Cmax,ss foi 66% mais elevada e o valor mínimo foi 53% mais baixo em comparação com o regime posológico de 150 mg duas vezes ao dia. As exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina nas células mononucleares do sangue permiferal foram também semelhantes no que diz respeito à AUC24,ss ecmax24,ss; no entanto, os valores mínimos foram mais baixos em comparação com o regime diário de 150-mgtwice. A variabilidade inter-individual foi maior para as concentrações de trifosfato intracelularlamivudina versus as concentrações plasmáticas de troughcentrações da lamivudina.

a farmacocinética da lamivudina foi avaliada em 12 indivíduos infectados pelo VIH-1 adultos tratados com 150 mg de lamivudina duas vezes por dia, com outros agentes anti-retrovirais. A média geométrica (IC 95%) do forAUC(0-12) foi de 5, 53 (4, 58, 6, 67) mcg.h por mL e para a Cmax foi de 1, 40 (1, 17; 1, 69)mcg por mL.

> Absorção E Biodisponibilidade

biodisponibilidade Absoluta em 12 indivíduos adultos foi de 86% ±16% (média ± dp) para 150 mg comprimido e 87% ± 13% para a solução oral.Após a administração oral de 2 mg por kg,duas vezes por dia, a 9 adultos com VIH-1, a concentração sérica máxima de lamivudina (Cmax) foi de 1, 5 ± 0, 5 mcg por mL (média ±DP). A área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (AUC) e Cmax aumentaram a proporção de 2, 25 a 10 mg por kg em relação à dose oral.

a razão de acumulação da lamivudina em adultos VIH-1-positiveasintomáticos com função renal normal foi de 1, 50 após 15 dias de administração oral de 2 mg por kg, duas vezes por dia.os comprimidos de EPIVIR e a solução oral podem ser administrados com ou sem alimentos. Uma dosagem de 25 mg de lamivudina investigacional foi administrada por via oral a 12 indivíduos assintomáticos,infectados pelo VIH-1 em 2 ocasiões, uma vez em jejum e uma vez com alimentos (1.099 kcal; 75 gramas de gordura, 34 gramsproteína, 72 gramas de hidratos de carbono). A absorção da lamivudina foi mais lento na fedstate (Tmax: 3.2 ± 1.3 horas) em comparação com o jejum de estado (Tmax: 0.9 ± 0.3 horas); Cmax na fed estado foi de 40% ± 23% (média ± SD) menor do que em thefasted estado. Não houve diferença significativa na exposição sistémica(AUC∞) nos Estados fed e em jejum.

Distribuição

O volume aparente de distribuição, depois de IVadministration de lamivudina a 20 indivíduos, foi de 1,3 ± 0.4 L por kg, suggestingthat lamivudina distribui para extravascular espaços. O Volume de distribuição foi independente da dose e não se correlacionou com o peso corporal.a ligação da lamivudina às proteínas plasmáticas humanas é inferior a 36%. Os estudos in vitro demonstraram que o intervalo de concentração de 0 é superior ao intervalo de concentração de 0.1 a 100 mcg por mL, a quantidade de lamivudina associada aos eritrócitos variou de 53% para 57% e foi independente da concentração.

o metabolismo

o metabolismo da lamivudina é uma via de elimination.In no ser humano, o único metabolito conhecido da lamivudina é o trans-sulfoxidemetabolito (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas). Não foram determinadas concentrações serum deste metabolito. A lamivudina não é significativamente metabolizada pelas enzimas do citocromo P450.eliminação

eliminação

a maioria da lamivudina é eliminada inalterada na inurina por secreção catiónica orgânica activa. Em 9 indivíduos saudáveis aos quais foi administrada uma dose oral única de 300 mg de lamivudina, a depuração renal foi de 199, 7 ± 56, 9 mL de permina (média ± DP). Em 20 indivíduos infectados pelo VIH-1 aos quais foi administrada uma dose IV única, o renalclearance foi de 280, 4 ± 75, 2 mL por min (média ± DP), representando 71% ± 16% (média± DP) da depuração total da lamivudina.

na maioria dos ensaios de dose única em indivíduos infectados pelo VIH-1,em indivíduos infectados pelo VHB ou em indivíduos saudáveis com amostragem sérica durante 24 horas após a administração, a semi-vida média de eliminação observada (t½) variou entre 5 e 7 horas. Em indivíduos infectados pelo VIH-1, a depuração total foi de 398, 5 ± 69, 1 mL por min(média ± DP). A depuração Oral e a semi-vida de eliminação foram independentes do dose e do peso corporal num intervalo de dosagem oral de 0, 25 a 10 mg por kg.populações específicas

doentes com compromisso Renal

as propriedades farmacocinéticas da lamivudina têm sido determinadas num pequeno grupo de adultos infectados pelo VIH-1 com compromisso da função renal(Tabela 7).

Tabela 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .com base num ensaio em indivíduos saudáveis de outra forma com função renal emparelhada, a hemodiálise aumentou a depuração da lamivudina de 64 a 88 mL por min de améano; contudo, a duração da hemodiálise (4 horas) foi insuficiente para alterar significativamente a exposição média à lamivudina após administração de uma dose única. A diálise peritoneal contínua ambulatória e a diálise peritoneal automatizada têm efeitos negligenciáveis na depuração da lamivudina.Assim, após a correcção da dose para a creatina-clearance, recomenda-se que não sejam feitas alterações adicionais da dose após hemodiálise ou diálise peritoneal.não são conhecidos os efeitos da insuficiência renal sobre a lamivudinefarmacocinética em doentes pediátricos.doentes com compromisso hepático as propriedades farmacocinéticas da lamivudina têm de ser determinadas em adultos com compromisso da função hepática. Os parâmetros farmacocinéticos não foram alterados por diminuição da função hepática. A segurança e eficácia dalamivudina não foram estabelecidas na presença de disease hepática descompensada.a farmacocinética da lamivudina foi estudada em 36 mulheres grávidas durante 2 ensaios clínicos realizados na África do Sul. A lamivudinefarmacocinética em mulheres grávidas foi semelhante à observada em não-gravidezes e em mulheres pós-parto. As concentrações de lamivudina foram geralmente semelhantes em amostras séricas maternas, neonatais e do cordão umbilical.doentes pediátricos a farmacocinética da lamivudina foi estudada após administração de doses únicas ou repetidas de EPIVIR em 210 indivíduos pediátricos.Indivíduos pediátricos tratados com solução oral de lamivudina (tratados com aproximadamente 8 mg por kg por dia) atingiram concentrações plasmáticas de lamivudina aproximadamente 25% mais baixas comparativamente com adultos infectados pelo VIH-1. Indivíduos pediátricos a receber comprimidos orais com lamivudina atingiram concentrações plasmáticas comparáveis às ORS ligeiramente superiores às observadas em adultos. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de Both EPIVIR e da solução oral é mais baixa nas crianças do que nos adultos. A biodisponibilidade therelativa da solução oral de EPIVIR é aproximadamente 40% mais baixa do que os comprimidos contendo lamivudina em indivíduos pediátricos, apesar de não existirem diferenças desaconselhadas. A diminuição da exposição à lamivudina em doentes pediátricos em tratamento com EPIVIR oualsolution é provável devido à interacção entre a lamivudina e as soluções concomitantes contendo sorbitol (como ZIAGEN). A modelagem de farmacocineticdata sugere que é necessário aumentar a dosagem da solução oral de EPIVIR para 5 mg por kgtaken oralmente duas vezes por dia ou 10 mg por kg administrados oralmente uma vez por dia (até amaximo de 300 mg por dia) para atingir concentrações suficientes de ladivudina . Não existem dados clínicos em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 co-administrados com sorbitol-contendo medicinas nesta dose.a farmacocinética da lamivudina administrada uma vez por dia em indivíduos pediátricos infectados pelo iniv-1 com idades compreendidas entre os 3 meses e os 12 anos foi avaliada em 3 ensaios (PENTA-15 , PENTA 13 e ARROW PK ). Todos os 3 ensaios clínicos foram ensaios farmacocinéticos de 2 períodos, cruzados, abertos, de duas tomas versus uma dose diária de abacavir e lamivudina. Estes 3 ensaios demonstraram que a administração de uma dose única diária proporciona AUC0-24 a duas doses diárias semelhantes de lamivudina na mesma dose diária total, quando comparadas as dosingregimens dentro da mesma formulação (isto é, a solução oral ou a formulação de thetablet). A Cmax média foi aproximadamente 80% a 90% superior à dose de uma vez por dia com a administração de duas vezes por dia com a administração de uma vez por dia.

Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos (Média Geométrica) depois de Repetir a administração de Lamivudina em 3 Pediátrica Ensaios

Faixa Etária	Teste (Número de Indivíduos)
	SETA PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)um
	3-12 anos		2-12 anos		3-36 meses
Formulação	Tablet		Solutionb e Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11.4, de 14,9)	12.0 (10.7, 13.4)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.4)
n = 16 para o PENTA-15 Cmax. a solução b foi administrada com 8 mg por kg por dia. cinco indivíduos em PENTA-13 receberam comprimidos de lamivudina.

distribuição da lamivudina no líquido cefalorraquidiano (CSF)foi avaliada em 38 indivíduos pediátricos após administração oral múltipla com lamivudina. As amostras do líquido cefalorraquidiano foram recolhidas entre 2 e 4 horas após a dose. Em thedose de 8 mg por kg por dia, CSF lamivudina concentrações em 8 assuntos rangedfrom de 5,6% para 30,9% do total (média ± SD de 14,2% ± 7.9%) da concentração asimultaneous amostra de soro, com o CSF lamivudina concentrações variando de 0,04 0,3 mcg / mL.dados limitados, não controlados de farmacocinética e segurança, disponíveis desde a administração de lamivudina (e zidovudina) até 36 lactentes com idades até 1 semana em 2 ensaios na África do Sul. Nestes ensaios, a depuração da lamivudina foi substancialmente reduzida em recém-nascidos com 1 semana de idade relativamente a indivíduos pediátricos(com idade superior a 3 meses) previamente estudados. Não existe informação suficiente para estabelecer o curso temporal das alterações na depuração entre o período imediatamente anterior e as faixas etárias com mais de 3 meses de idade .doentes idosos a farmacocinética da lamivudina após administração de EPIVIR a indivíduos com mais de 65 anos não foi estudada .doentes do sexo masculino e feminino não há diferenças significativas ou clinicamente relevantes na farmacocinética da lamivudina.grupos raciais

não existem diferenças raciais significativas ou clinicamente relevantes na farmacocinética da lamivudina.

Droga Estudos de Interação

Efeito Da Lamivudina Na Farmacocinética De Outros Agentes

com Base no estudo in vitro resultados, lamivudina attherapeutic de drogas posições não é esperado que afetam a farmacocinética ofdrugs que são substratos dos seguintes transportadores: orgânico aniontransporter polipeptídeo 1B1/3 (OATP1B1/3), o câncer de mama resistência à proteína(BCRP), a P-glicoproteína (P-gp), tuberculose e toxina de extrusão de proteína 1 (MATE)1,MATE2-K, orgânicos cação transporter 1 (OUTUBRO)1, OCT2, ou OCT3.a lamivudina é um substrato de MATE1, MATE2-K e OCT2 invitro. O trimetoprim (um inibidor destes transportadores fármacos) demonstrou aumentar as concentrações plasmáticas da lamivudina. Esta interacção não é considerada clinicamente significativa uma vez que não é necessário ajuste da dose de lamivudina.

a Lamivudina é um substrato da P-gp e BCRP; no entanto,considerando a sua biodisponibilidade absoluta (87%), é improvável que thesetransporters desempenhar um papel significativo na absorção de lamivudina.Assim, é improvável que a co-administração de fármacos inibidores destes efluxtransportadores afecte a eliminação e eliminação dalamivudina.não se verificou uma interacção farmacocinética significativa entre a lamivudina e o interferão alfa num ensaio com 19 indivíduos saudáveis do sexo masculino .Dados In vitro indicam que a ribavirina reduz a fosforilação da lamivudina, estavudina e zidovudina. No entanto,não existem concentrações farmacocinéticas (por ex., concentrações plasmáticas ou metaboliteconcentrações activas trifosforiladas intracelulares) ou farmacodinâmicas (por ex. foi observada perda de interacção virológica VIH-1/VHC) quando a ribavirina e lamivudina (n = 18),estavudina (n = 10) ou zidovudina (n = 6) foram co-administradas como parte do regime farmacológico de amulti a indivíduos co-infectados por VIH-1/VHC .

Sorbitol (excipiente)

As soluções de lamivudina e sorbitol foram co-administradas a 16 indivíduos adultos saudáveis num ensaio aberto, de sequência aleatória, de 4 períodos,cruzado. Cada indivíduo recebeu uma dose única de 300 mg de lamivudina ou solução isolada ou co-administrada com uma dose única de 3, 2 gramas,10, 2 gramas ou 13, 4 gramas de sorbitol em solução. A administração concomitante de lamivudina withsorbitol resultou em dose-dependente diminui de 20%, 39% e 44% na AUC(0-24),14%, 32%, e 36% na AUC(∞), e 28%, 52% e 55% na Cmax; oflamivudine, respectivamente.

trimetoprim/sulfametoxazol

lamivudina e TMP / SMX foram co-administrados a indivíduos 14HIV-1 Positivos num único centro, aberto, randomizado, crossovertral. Cada indivíduo recebeu tratamento com uma dose única de 300 mg de lamivudina e tmp 160 mg/SMX 800 mg uma vez por dia durante 5 dias com administração concomitante de 300 mg de lamivudina com a quinta dose num desenho cruzado.A co-administração de TMP/SMX com lamivudina resultou num aumento de 43% ±23% (média ± DP) na AUC∞ da lamivudina, numa diminuição de 29% ± 13% na depuração lamivudineoral e numa diminuição de 30% ± 36% na depuração renal da lamivudina. As propriedades asfarmacocinéticas de TMP e SMX não foram alteradas pela co-administração com a lamivudina. Não existe informação sobre o efeito na lamivudinefarmacocinética de doses mais elevadas de TMP/SMX, tais como as utilizadas no tratamento de PCP.não foram observadas alterações clinicamente significativas na farmacocinética da lamivudina ou da zidovudina em 12 indivíduos assintomáticos infectados por VIH-1 aos quais foi administrada uma dose única de zidovudina (200 mg) em associação com doses múltiplas de lamivudina (300 mg de 12 em 12 horas).

Microbiologia

mecanismo de Acção

lamivudina é um análogo nucleósido sintético.Intracelularmente, a lamivudina é fosforilada ao seu 5′-trifosfatemetabolito activo, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). O principal modo de Acção do 3TC-TP é a inibição da transcriptase reversa (RT) do VIH-1 através da determinação da cadeia do ADN após incorporação do análogo nucleótido.a actividade antivírica da lamivudina contra o VIH-1 foi avaliada em várias linhas celulares, incluindo monócitos e linfócitos humanos-periferais frescos (CPSP), utilizando testes de sensibilidade padrão. Os valores de EC50 situaram-se no intervalo de 0, 003 a 15 microM (1 microM = 0, 23 mcg por mL).A mediana dos valores de EC50 de lamivudina foram 60 nM (faixa: 20 a 70 nM), 35 nM(faixa: 30 a 40 nM), de 30 nM (faixa: 20 a 90 nM), de 20 nM (intervalo: de 3 a 40 nM), 30nM (intervalo: 1 a 60 nM), de 30 nM (faixa: 20 a 70 nM), de 30 nM (intervalo: de 3 a 70 nM),e 30 nM (faixa: 20 a 90 nM) contra o HIV-1 de subtipos A, G e grupo O vírus (n= 3, exceto n = 2 para o clado B), respectivamente. Os valores de EC50 contra os VIH-2isolatos (n = 4) variaram entre 0, 003 e 0, 120 microM em CPSP. A lamivudina foi notantagonista em todos os agentes anti-VIH testados. A ribavirina (50 microM) utilizada no tratamento da infecção crónica por VHC diminuiu a actividade anti-VIH-1 dalamivudina em 3, 5 vezes nas células MT-4.as variantes Resistentes à lamivudina do VIH-1 foram seleccionadas em cultura celular para a resistência

Resistentes à lamivudina. A análise genotípica mostrou que a resistência se deveu a uma substituição específica de aminoácidos na transcriptase reversa do VIH-1 no codon184, alterando a metionina para valina ou isoleucina (M184V/I).as estirpes de VIH-1 resistentes tanto à lamivudina como à zidovudineh foram isoladas dos indivíduos. A susceptibilidade dos isolados clínicos tolamivudina e zidovudina foi monitorizada em ensaios clínicos controlados. Injecta lamivudina em monoterapia ou terapêutica combinada com lamivudina e zidovudina, isolados VIH-1 da maioria dos indivíduos resistentes à lamivudina no período de 12 semanas.

Genotypic E Análise Fenotípica De Terapia de HIV-1 Isolados De Indivíduos Com Falha Virológica

o Julgamento EPV20001

Cinquenta e três de 554 (10%) sujeitos inscritos em EPV20001were identificados como falhas virológica, (plasmática de HIV-1 RNA de nível superior orequal a 400 cópias / mL) por Semana 48. Vinte e oito indivíduos foram aleatorizados para o grupo de tratamento com lamivudina uma vez por dia e 25 para o grupo de tratamento com lamivudinetwice-dia. A mediana dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 no grupo tratado com lamivudina uma vez por dia e lamivudina duas vezes por dia foi de 4.9 log10 cópias por mL e 4, 6 log10 cópias por mL, respectivamente.

Genotypic análise de terapia isolados de 22subjects identificado como virológico falhas no lamivudina uma vez ao dia groupshowed que isola a partir de 8 de 22 temas contidos um tratamento-emergentlamivudine resistência associadas a substituição (M184V ou M184I), isolados de 0of 22 temas contidos emergentes do tratamento de aminoácidos substituições associatedwith zidovudina resistência (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, ou K219Q/E), andisolates a partir de 10 de 22 temas contidos emergentes do tratamento amino acidsubstitutions associados com efavirenz resistência (L100I, K101E, K103N, V108I,ou Y181C).

análise genotípica de isolados de indivíduos em terapêutica(n = 22) no grupo de tratamento com lamivudina duas vezes por dia demonstrou que isolados de 5 de 22 indivíduos continham resistências à lamivudina emergentes ao tratamento, isolados de 1 de 22 indivíduos continham substituições de resistência à lamivudina emergentes ao tratamento e isolados de 7 de 22 substituições de resistência ao efavirenz emergentes ao tratamento.

análise Fenotípica de linha de base correspondente em terapia de HIV-1isolates de sujeitos (n = 13) recebendo lamivudina uma vez ao dia, mostrou thatisolates a partir de 7 de 13 apresentaram 85-299-dobre diminuir insusceptibility à lamivudina, isolados a partir de 12 de 13 indivíduos foram susceptibleto zidovudina, e isola a partir de 8 de 13 indivíduos expostos a 25 de 295-folddecrease na susceptibilidade ao efavirenz.

análise Fenotípica de linha de base correspondente em terapia de HIV-1isolates de sujeitos (n = 13) recebendo lamivudina duas vezes ao dia, mostrou thatisolates a partir de 4 de 13 indivíduos expostos a 29-159-dobre diminuir insusceptibility à lamivudina, isola de todos os 13 indivíduos foram suscetíveis tozidovudine, e isola a partir de 3 de 13 indivíduos expostos a 21-para 342-folddecrease na susceptibilidade ao efavirenz.

ensaio EPV40001

50 indivíduos receberam 300 mg de lamivudina uma vez por dia pluszidovudina 300 mg duas vezes por dia mais abacavir 300 mg duas vezes por dia e 50 indivíduos receberam 150 mg de lamivudina mais zidovudina 300 mg mais abacavir 300 mg alltwice-dia. Os níveis plasmáticos médios de ARN VIH-1 nos indivíduos dos 2grupos foram de 4,79 log10 cópias por mL e 4, 83 log10 cópias por mL, respectivamente. Catorze dos 50 indivíduos no grupo tratado com lamivudina uma vez por dia e 9 dos 50 indivíduos no grupo tratado com lamivudina duas vezes por dia foram falhas virológicas identificadas.

A análise genotípica de isolados de VIH-1 em terapêutica de tratamento (n = 9) no grupo de tratamento com lamivudina uma vez por dia mostrou que estes dados de 6 indivíduos tinham uma substituição associada a abacavir e/ou lamivudineresistência apenas M184V. Os isolados durante a terapêutica de sujeitos (n = 6) a receber lamivudina duas vezes por dia demonstraram que os isolados de 2 sujeitos tinham m184v em monoterapia, e os isolados de 2 indivíduos albergaram a substituição m184v em associação com substituições de aminoácidos associadas à resistência à zidovudina.

a análise fenotípica de isolados em terapêutica de indivíduos(n = 6) tratados com lamivudina uma vez por dia demonstrou que os isolados VIH-1 de 4 sujeitos a terapêutica apresentaram uma diminuição de 32 a 53 vezes na susceptibilidade à lamivudina.Os isolados de VIH-1 Destes 6 indivíduos foram susceptíveis à zidovudina.

a análise fenotípica de isolados em tratamento de indivíduos(n = 4) a receber lamivudina duas vezes por dia demonstrou que os isolados VIH-1 de 1 sub-indivíduo apresentaram uma diminuição de 45 vezes na susceptibilidade à lamivudina e uma diminuição a4.5 vezes na susceptibilidade à zidovudina.

Pediatria

Pediatria indivíduos pediátricos que receberam lamivudina solução oral concomitantemente com outras soluções orais anti-retrovirais (abacavir,nevirapina / efavirenz ou zidovudina) em ARROW desenvolveram resistência viral mais frequentemente do que aqueles que receberam comprimidos. Na aleatorização para a administração de EPIVIR mais abacavir uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, 13% dos indivíduos que iniciaram o tratamento com ontablets e 32% dos indivíduos que iniciaram o tratamento com solução apresentaram resistências. O perfil de resistência observado na pediatria é semelhante ao observado em adultos em termos de substituições genotípicas detectadas e frequência andrelativa, com as substituições mais frequentemente detectadas em M184 (orI V) .foi observada resistência cruzada entre os inibidores da transcriptase reversa nucleosidere (NRTIs). Os mutantes VIH-1 resistentes à lamivudina apresentavam resistência cruzada na cultura celular à didanosina (ddI). Também é de esperar resistência cruzada com o abacavir e a emtricitabina, uma vez que estes seleccionam as sub-instituições M184v.estudos clínicos

a utilização de EPIVIR é baseada nos resultados de clínicos em indivíduos infectados pelo VIH-1 em regimes combinados com outros agentes anti-retrovirais. A informação obtida a partir de ensaios com parâmetros clínicos ou acombinação de contagens de células CD4+ e medições de ARN VIH-1 é incluída a seguir como documentação da contribuição da lamivudina para um regime de associação em ensaios controlados.

Indivíduos Adultos

Clínica de ponto de Extremidade de Avaliação

NUCB3007 (CÉSAR) era um ensaio multicêntrico, duplo-cego,controlado por placebo, comparando a continuação da terapia atual (zidovudina isoladamente ou com zidovudina, didanosina ou zalcitabina ) para a adição de EPIVIR EPIVIR ou mais um investigationalnon-inibidor da transcriptase reversa (ITRNN), randomizados 1:2:1. Foram incluídos um total de 1. 816 adultos infectados pelo VIH-1 com 25 a 250 células CD4+ por mm3 (mediana= 122 células por mm3) no início do estudo.: a Idade Média foi de 36 anos, 87% eram do sexo masculino, 84% tinham experiência com nucleósidos e 16% sem terapêutica prévia. A duração média do ensaio foi de 12 meses. Os resultados estão resumidos no quadro 9.

Tabela 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a investigational non-nucleoside reversranspriptase inhibitor not approved in the United States.

Aluguel de ponto de Extremidade de Ensaios

Dual Análogo de Nucleosídeo Ensaios

Principais ensaios clínicos no desenvolvimento inicial oflamivudine comparado lamivudina/zidovudina combinações com zidovudinemonotherapy ou com zidovudina mais zalcitabina. Estes ensaios demonstraram o efeito antiviral da lamivudina numa associação de 2 fármacos. Os usos mais recentes dalamivudina no tratamento da infecção pelo VIH-1 incorporam-na em múltiplos medicamentos contendo pelo menos 3 medicamentos anti-retrovirais para a prevenção aumentada da viralsupressão.comparação do regime posológico de

comparou-se os ensaios substitutos do Endpoint em terapêutica-NaiveAdults

EPV20001 foi um ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, controlado, no qual os indivíduos foram aleatorizados 1:1 para receber EPIVIR 300 mg uma vez por dia EPIVIR 150 mg duas vezes por dia, em associação com zidovudina 300 mg duas vezes por dia e efavirenz 600 mg uma vez por dia. Um total de 554 doentes adultos infectados com naiveHIV-1 envolvidos no tratamento anti-retroviral: homens (79%), brancos (50%), idade média de 35 anos, contagens basais de células CD4+ de 69 a 1089 células por mm3 (mediana = 362 células por mm3) e ARN VIH-1 plasmático de base médio de 4, 66 log10 cópias permL. Os resultados do tratamento até 48 semanas estão resumidos na Figura 1 e no quadro 10.

Figura 1: Resposta Virológica através de Semana 48, EPV20001a,b(Intenção de Tratar)

um Roche AMPLICOR HIV-1 MONITOR. os doentes que responderam à terapêutica com
b em cada visita foram indivíduos que atingiram e mantiveram ARN VIH-1 inferiores a 400 cópias por mL sem interrupção após a visita.

Tabela 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Descontinuação devido a eventos adversos	6%	12%
Descontinuado devido a outros reasonsc	18%	14%
uma Alcançado confirmou plasmática de HIV-1 RNA lessthan 400 cópias / mL e mantida através de 48 semanas. b obteve supressão mas recuperou na semana 48, interrompeu devido a falência virológica, resposta viral insuficiente de acordo com o investigador,ou nunca suprimiu até à semana 48. C Includes consent withdrawed, lost to follow-up,protocol violation, data outside the trial-defined schedule, and randomized but never initiated treatment.

Os aumentos médios das contagens das células CD4+ foram de 144 cellsper mm3 na semana 48 em indivíduos tratados com Epivir 300 mg uma vez por dia e 146 cellsper mm3 em indivíduos tratados com EPIVIR 150 mg duas vezes por dia.um pequeno, Aleatório, aberto ensaio piloto, EPV40001, foi realizado na Tailândia. Um total de 159 tratamento ingênuo indivíduos adultos (male32%, Asiáticos 100%, mediana de idade de 30 anos, a linha de base mediana de CD4+ contagem de células 380 cellsper mm3, mediana plasmática de HIV-1 RNA 4.8 log10 cópias / mL) foram inscritos. Dois do tratamento braços neste estudo forneceu uma comparação entre a lamivudina 300mg uma vez ao dia (n = 54) e lamivudina 150 mg duas vezes ao dia (n = 52), cada incombination com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia e abacavir 300 mg duas vezes ao dia.Na intenção-de-tratar de análises de 48 semanas de dados, a proporção de indivíduos com o hiv ao-1 RNA abaixo de 400 cópias / mL foi de 61% (33 dos 54) no grupo randomizedto de uma vez ao dia (lamivudina) e 75% (39 de 52) no grupo randomizado para receiveall 3 drogas, duas vezes ao dia; as proporções com ARN VIH-1 inferiores a 50 cópias por ml foram de 54% (29 de 54) no grupo da lamivudina uma vez dia e 67% (35 de 52) no grupo da lamivudina duas vezes dia; e os aumentos medianos nas contagens de células CD4+ foram de 166 células por mm3 no grupo da lamivudina uma vez dia e 216 células por mm3 no grupo da lamivudina duas vezes dia.

indivíduos pediátricos

O ensaio clínico Endpoint

ACTG300 foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação que forneceu para comparação de EPIVIR mais RETROVIR (zidovudina) comdidanosina em monoterapia. Nestes 2 braços de tratamento foi incluído um total de 471 indivíduos pediátricos sintomáticos, sem terapêutica anti-retroviral prévia com VIH-1 (inferior ou igual a 56 dias de terapêutica anti-retroviral). A Idade Média foi de 2, 7 anos (intervalo: 6 semanas a 14 anos), 58% eram do sexo feminino e 86% não eram brancos.A média de linha de base CD4+ contagem de células foi 868 células por mm3 (média: 1,060 células permm3 e intervalo: 0 a 4,650 células por mm3 para os indivíduos com idade igual ou inferior to5 anos; médio: 419 células por mm3 e intervalo: 0 a 1,555 células por mm3 forsubjects com mais de 5 anos) e a média de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.0 log10copies por mL. A duração mediana do ensaio foi de 10, 1 meses para os indivíduos a receber Epivir mais RETROVIR e de 9, 2 meses para os indivíduos a receber didanosinemonoterapia. Os resultados estão resumidos no quadro 11.

posição numa tabela 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Categoria Clínica C	de 2 (0,8%)	8 (3.4%)
Morte	de 2 (0,8%)	11 (4.7%)

dose única Diária

SETA (COL105677) foi de 5 anos, randomizado, multicentertrial que avaliou vários aspectos do manejo clínico do HIV-1infection pediátrica assuntos. Indivíduos infectados pelo VIH-1, sem tratamento prévio, entre os 3 meses e os 17 anos de idade, foram incluídos e tratados com um regime de primeira linha contendo EPIVIR e abacavir, administrado duas vezes por dia de acordo com as recomendações da Organização Mundial de saúde. Após um mínimo de 36 semanas de tratamento,os indivíduos tiveram a opção de participar de Randomização 3 do ARROWtrial, comparando a segurança e a eficácia da dose única diária, com duas dailydosing de EPIVIR e abacavir, em combinação com um terceiro medicamento anti-retroviral,para um adicional de 96 semanas. Dos 1.206 arqueiros originais, 669 participaram na aleatorização 3. A supressão virológica não foi um requisito de participação: no início da aleatorização 3 (após um mínimo de 36 semanas de tratamento duas vezes por dia), 75% dos indivíduos no coorte duas vezes por dia foram suprimidos virológica, em comparação com 71% dos indivíduos no coorte uma vez por dia.a proporção de indivíduos com ARN VIH-1 inferior a 80copias por mL durante 96 semanas é apresentada na Tabela 12. As diferenças entre as respostas virológicas nos dois braços de tratamento foram comparáveis entre as características baselinecaracterísticas do sexo e da idade.

Tabela 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Descontinuação devido a eventos adversos ou morte	1%	<1%
Descontinuado do estudo para outras reasonsd	0%	<1%
dados em Falta durante a janela, mas no estudo	1%	1%
uma análise com base no último observedviral carga de dados dentro de uma Semana 96 janela. b a diferença prevista (IC 95%) da taxa de resposta é-4, 5% (-11% a 2%) na semana 96. C inclui indivíduos que interromperam devido à falta ou perda de efficácia ou por outras razões que não um evento adverso ou morte, e tiveram um valor de carga viral superior ou igual a 80 cópias por mL, ou indivíduos que tiveram um regime de troca em campo que não foi permitido pelo protocolo. D outras incluem razões como a retirada do consentimento, perda de seguimento, etc. e o último ARN VIH-1 Disponível menos de 80 cópias por mL (ou em falta).

a análise pela formulação demonstrado a proporção ofsubjects com o HIV-1 RNA, de menos de 80 cópias / mL na randomização e Week96 foi maior em indivíduos que tinham recebido o tablet formulações de EPIVIR andabacavir (75% e 72% ) do que aqueles que tinham receivedsolution formulação(s) (com EPIVIR solução dada na faixa de peso baseado dosesapproximating 8 mg por kg por dia) a qualquer momento (52% e 54% ),respectivamente . Estas diferenças foram observadas em cada grupo etário avaliado.