Los macrófagos y células similares a macrófagos están presentes en todos los órganos de mamíferos con heterogeneidad sustancial y especialización fenotípica que se regula de manera específica del tejido. En el pulmón, hay dos poblaciones de macrófagos distintos: macrófagos alveolares, que están en estrecho contacto con las células epiteliales de tipo I y II de los alvéolos (1); y macrófagos intersticiales, que residen en el parénquima entre el endotelio microvascular y el epitelio alveolar (2). Los macrófagos alveolares se derivan de los proxenetas de sacos de yugo de monocitos fetales, que pueblan los alvéolos poco después del nacimiento y persisten a lo largo de la vida a través de poblaciones derivadas de embriones autorrenovables independientemente de la contribución de la médula ósea (3-5). Después de los insultos inflamatorios, los monocitos derivados de la médula ósea son reclutados al pulmón y se diferencian en macrófagos alveolares (6-8). La diferenciación terminal y la maduración de los macrófagos pulmonares depende del factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos y se transduce por los factores de transcripción, Pu.1 (9). El fenotipo funcional de los macrófagos alveolares está modulado por el microambiente único del pulmón que incluye el contacto íntimo con las células epiteliales, la alta tensión de oxígeno y la exposición a fluidos ricos en surfactantes. Los macrófagos alveolares son críticos para la homeostasis de los tejidos, la defensa del huésped, la eliminación de surfactantes y restos celulares, el reconocimiento de patógenos, la iniciación y resolución de la inflamación pulmonar y la reparación del tejido dañado (10). En condiciones fisiológicas, los macrófagos alveolares producen bajos niveles de citoquinas inflamatorias, mantienen una alta actividad fagocítica y, en general, suprimen la inflamación y la inmunidad adaptativa (1).
Los macrófagos alveolares son la primera línea de defensa contra contaminantes y microbios patógenos que inician una respuesta inmune innata en el pulmón. Se han identificado dos fenotipos de macrófagos alveolares: macrófagos activados clásicamente (macrófagos M1) y macrófagos activados alternativamente (macrófagos M2). Los macrófagos M1 responden a factores microbianos y citoquinas proinflamatorias Th1 para exhibir un metabolismo glicolítico que se asocia con la liberación de citoquinas inflamatorias, una mayor destrucción bacteriana y el reclutamiento de células inmunitarias en el parénquima pulmonar y el alvéolo. En comparación, los macrófagos M2 son inducidos por la exposición a las citocinas Th2 para someterse a un metabolismo oxidativo que se asocia con la liberación de citocinas antiinflamatorias, la fagocitosis de células apoptóticas (eferocitosis) y la deposición de colágeno que contribuyen a la resolución de la inflamación y la reparación de los tejidos dañados (11, 12). El papel proteico de los macrófagos alveolares en la patogénesis y resolución de la inflamación pulmonar depende de su ontogenia y del microambiente asociado a diversos estímulos nocivos (13). Debido a su notable plasticidad, los macrófagos alveolares están altamente especializados en reaccionar a señales ambientales que conducen a cambios rápidos y reversibles en su fenotipo inflamatorio (14). En respuesta a patrones moleculares asociados al daño, patrones moleculares asociados a patógenos, citocinas, factores de crecimiento y otros mediadores liberados en el microambiente, los macrófagos alveolares se modifican fenotípicamente y funcionalmente para adoptar propiedades proinflamatorias, profibróticas, antiinflamatorias, antifibróticas, proasmáticas, pro resolución o regeneradoras de tejidos (15, 16). El transcriptoma y el paisaje epigenético de los macrófagos alveolares están determinados por el microambiente pulmonar (17). Durante la inflamación pulmonar, los macrófagos también se comunican constantemente con células epiteliales, células endoteliales microvasculares, neutrófilos, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y células progenitoras de tallo o tejido para regular la homeostasis pulmonar y la inmunidad innata y adaptativa contra patógenos (18-22). Los estados de polarización de los macrófagos alveolares no son mutuamente excluyentes y las células pueden exhibir elementos de macrófagos M1 y M2 simultáneamente dependiendo de las señales ambientales (23). La alta plasticidad de los macrófagos hace difícil distinguir las subpoblaciones específicas. Los marcadores de superficie celular y los perfiles transcripcionales y epigenéticos son un foco de investigación actual para identificar el papel único de las distintas poblaciones de macrófagos y los estados de activación en las lesiones y reparaciones pulmonares (24, 25).
Esta colección de artículos publicados se compone de una serie de revisiones y trabajos de investigación originales que subrayan el papel de los macrófagos alveolares en la inflamación pulmonar. A través de una revisión sistemática y metanálisis de 22 estudios que utilizaron diferentes especies animales, incluyendo ratas, ratones, conejos, perros, cerdos y ovejas, Liu et al. concluyó que la terapia fibrinolítica mejoró significativamente el intercambio gaseoso, redujo la lesión inflamatoria pulmonar y prolongó la supervivencia en modelos animales preclínicos. Feller et al. mostró que el tabaquismo persistente activó la señalización 5a de un miembro de la familia Wnt no canónico que reguló la expresión gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas, lo que llevó a la polarización de macrófagos desde el fenotipo antiinflamatorio M2 hasta el proinflamatorio M1, inflamación pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica final. La hipoxia tisular es una característica microambiental común de la sepsis y otras enfermedades inflamatorias. Wu et al. se demostró que la expresión de genes inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina-1β y el receptor 4 similar al Toll de la interleucina-6 en los macrófagos alveolares, aumentó con la exposición a hipoxia aguda durante la endotoxemia en ratas. Lee et al. se discutieron los hallazgos recientes sobre la interacción entre macrófagos alveolares y células epiteliales pulmonares a través de vesículas extracelulares y microRNAs que contienen vesículas extracelulares. La conversación cruzada paracrina bidireccional entre macrófagos y epitelio a través de la señalización extracelular mediada por vesículas puede desencadenar una cascada inflamatoria en el pulmón. En un modelo de ratón de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, Elewa et al. se informó de que las subpoblaciones de macrófagos CD80+ M1 aumentaron y hubo una correlación significativamente positiva en el número de macrófagos infiltrados entre los pulmones y los grupos linfoides asociados a la grasa mediastínica. Este estudio sugiere que los grupos linfoides asociados a la grasa mediastínica pueden desempeñar un papel esencial en la progresión de las enfermedades inflamatorias pulmonares. Finalmente, McCubbrey et al. se evaluó la eficiencia y la especificidad de las cepas de ratón de uso común dirigidas a los macrófagos pulmonares. La especificidad para atacar a los macrófagos pulmonares con la lisozima M-Cre es mayor que con el receptor de factor estimulante de colonias 1-Cre. Hubo depleción génica altamente eficiente en macrófagos alveolares y macrófagos intersticiales con lisozima M-Cre o receptor de factor estimulante de colonias 1-Cre. La quimiocina (motivo C-X3-C) receptor 1-receptor de estrógenos Cre y la proteína transactivadora controlada por tetraciclina inversa bajo el control de los sistemas inducibles del promotor CD68 humano se dirigieron principalmente a los macrófagos intersticiales y a los monocitos de tráfico, pero no pudieron eliminar los genes floxeados en los macrófagos alveolares.
En resumen, anticipamos que la colección de revisiones y artículos originales servirán de inspiración para futuras investigaciones para identificar cómo el microambiente especializado de los espacios aéreos después de una lesión impulsa la polarización de los macrófagos alveolares que regula la inflamación y resolución de los pulmones. Los avances en la comprensión de la función y los mecanismos reguladores de los macrófagos alveolares pueden proporcionar información que podría conducir a nuevas terapias para enfermedades pulmonares a través de la focalización específica en las subpoblaciones de macrófagos alveolares.