A szóban forgó eset
nemrégiben az Egyesült Államokban. A Food and Drug Administration (FDA) kiadott egy gyógyszerbiztonsági közleményt, amely figyelmeztet a diabéteszes ketoacidózis (DKA ) fokozott kockázatára, jellegtelenül enyhe vagy közepes glükózszint–emelkedéssel (euglikémiás DKA), amely az összes jóváhagyott nátrium-glükóz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitorok (1) használatával jár. Ez a közlemény 20 kórházi kezelést igénylő klinikai eseten alapult, amelyeket 2013 márciusa és 2014 júniusa között rögzítettek az FDA nemkívánatos események jelentési rendszerének adatbázisában. A szűkös klinikai adatok arra utaltak, hogy a DKA esetek többségét 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő betegeknél jelentették, akiknek ez a gyógyszercsoport javallt; valószínűleg azonban inzulinnal kezelt betegek voltak, néhányuk 1-es típusú cukorbetegségben (T1D) szenvedett. Az FDA azonosította a lehetséges kiváltó tényezőket is, mint például az interkurrens betegség, a csökkent étel-és folyadékbevitel, a csökkentett inzulinadagok és az alkoholfogyasztás története. A következő hónapban kérésére az Európai Bizottság, az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) bejelentette 12 június 2015, hogy a farmakovigilancia kockázatértékelési Bizottság megkezdte a felülvizsgálatot mind a három jóváhagyott SGLT2 inhibitorok (kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin), hogy értékelje a DKA kockázatát T2D (2). Az EMA közleménye azt állította, hogy 2015 májusától világszerte összesen 101 DKA-esetet jelentettek az EudraVigilance-ben az SGLT2 inhibitorokkal kezelt T2D-s betegeknél, becsült expozíciójuk meghaladja a 0,5 millió betegévet. Klinikai részleteket nem közöltek, kivéve azt az említést, hogy “minden eset súlyos volt, és néhányuk kórházi kezelést igényelt. Bár általában magas vércukorszint kíséri, számos ilyen jelentésben a vércukorszint csak mérsékelten emelkedett” (2).
ezzel a háttérrel nagyon időszerű, hogy a cukorbetegség gondozásának ebben a számában két cikk található erről a témáról. Erondu és munkatársai. (3) jelentés a DKA eseteiről a T2D-ben egy nagy klinikai fejlesztési programból és Peters et al. (4) beszélje meg a T1D és T2D betegek klinikai gyakorlati megfigyeléseiből származó eseteket.
nem szokatlan, hogy az új gyógyszerrel kapcsolatos súlyos biztonsági kérdések észrevétlenek maradnak a viszonylag rövid klinikai fejlesztési programok során a szabályozó gyógyszer jóváhagyására. Ez különösen akkor igaz, ha a biztonsági probléma váratlan, célon kívüli hatásként jelentkezik, vagy csak akkor jelentkezik, ha a gyógyszert széles körben használják. Ha elég komoly, a probléma megkövetelheti a címke figyelmeztetését és enyhítési tervet, vagy akár a kábítószer-megvonás megfontolását. A DKA egy nyilvánvaló súlyos klinikai állapot, amelyet csak akkor lehet kihagyni, ha enyhe vagy közepesen súlyos hiperglikémia jelentkezik, mint az SGLT2 inhibitorok alkalmazása esetén, ami késleltetheti a diagnózist és a kezelést, sőt felgyorsíthatja a progresszív anyagcsere-romlást. Érdekes módon a három forgalmazott SGLT2 inhibitor nagy klinikai fejlesztési programjai, amelyek >40 000 T2D beteget tartalmaznak, nem hordoztak egyértelmű jelet a DKA-ról. Erondu és munkatársai. (3 ) Janssen, a kanagliflozin gyártójának képviseletében a DKA viszonylag alacsony gyakoriságáról számoltak be (15 eset, 12 a kanagliflozinon és 3 még mindig vak a CANagliflozin kardiovaszkuláris értékelő vizsgálatban), amelyet a fejlesztési program 17 596 résztvevőjének retrospektív elemzésében mutattak ki 2015 májusáig. A becsült előfordulási arány—0,5, 0,8 és 0,2 / 1000 betegév 100 mg kanagliflozin, 300 mg kanagliflozin és komparátor esetén -, ha alulmúló, kétszerese az SGLT2 inhibitorral. Megkeresésünkre a Janssen-adatoknál is alacsonyabb előzetes (nem publikált) adatokat közölt a jóváhagyott SGLT2 inhibitorok másik két gyártója, az AstraZeneca és a Boehringer Ingelheim. A randomizált, kontrollos T2D vizsgálati programban dapagliflozinnal kezelt több mint 18 000 betegnél, beleértve a DECLARE-t (dapagliflozin hatás a cardiovascularis eseményekre), a DKA-ra utaló jelentett események gyakorisága (vak és nem vak események) kevesebb, mint 0,1%. Hasonlóképpen a DECLARE – ben, amely 17 150 dapagliflozinra vagy placebóra randomizált beteget céloz meg, a potenciális DKA-k vak vak eseményeinek teljes száma kevesebb, mint 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, személyes kommunikáció). A randomizált, 2.és 3. fázisú empagliflozinnal végzett vizsgálatok (>13 000 T2D résztvevő) retrospektív analízisében nyolc, a DKA-nak megfelelő eseményt figyeltek meg, és nem figyeltek meg egyensúlyhiányt a 10 mg empagliflozinnal (két esemény), 25 mg empagliflozinnal (egy esemény) és placebóval (öt esemény) kezelt betegek között. A cardiovascularis kimenetelű, körülbelül 7000 beteg bevonásával végzett EMPA-REG vizsgálatban a DKA által jelentett vak események gyakorisága kevesebb, mint 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personal communication).
Megjegyzendő, hogy a kanagliflozin által jelentett adatok Erondu et al. (3) úgy tűnt, hogy nagyobb a DKA előfordulása, de 6-ból 12 esetben volt bizonyíték a látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél vagy T1D vagy pozitívnak bizonyult a GAD65 antitestek, és talán, néhány más esetben lehetett T2D téves diagnózis. És még ha a diagnózis helyes is volt, a legtöbb beteg inzulinkezelésben részesült, és a CANVAS része volt, ami egy fejlettebb T2D stádiumra utal, szignifikáns intrauterin sejtelégtelenséggel.
az FDA elismerte, hogy néhány eset a T1D-ben fordult elő, ahol az SGLT2 inhibitorok növekvő off-label alkalmazását figyelték meg, valószínűleg a kedvező inzulin-független glükózcsökkentő és súlycsökkentő hatások miatt. Valóban, előzetes proof-of-concept kísérleti tanulmányok a T1D-ben javulást jelentettek a rövid távú glükózkontrollban, kevesebb glükóz variabilitással, súlycsökkenéssel és alacsonyabb inzulinadagokkal (5-7). A közösségi média terjesztette a kezdeti kedvező tapasztalatokat, és hozzájárulhatott volna a megnövekedett elvárásokhoz, ami ahhoz vezetett, hogy sok T1D beteg megbeszélte orvosaival az SGLT2 inhibitor hozzáadását a cukorbetegség kontrolljának javítása érdekében. Az új inzulinanalógok és az inzulinadagoló eszközök és a glükózmonitorozó rendszerek technológiai fejlesztései ellenére a T1D továbbra is tolakodó és kihívást jelentő betegség, amely széles körű glükóz ingadozásokkal és hipoglikémiás epizódokkal jár, amelyek frusztrálják a betegeket, a családokat és az egészségügyi szolgáltatókat. Nincs jobb példa, mint a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Annak ellenére, hogy 6 éves havi látogatások voltak kiemelkedő cukorbetegség – kezelő csapatokkal, korlátlan erőforrásokkal a HbA1c 7% – os elérése érdekében, az intenzív beavatkozási csoport T1D-s betegei a vizsgálat utáni években 8% – os HbA1c-re emelkedtek (8). Egy friss jelentés a T1D Exchange clinic registry (amely a legjobb keresztmetszeti U. S. adatok), az átlagos HbA1c 8% volt, és csak 30% érte el a célt HbA1c <7%, súlyos hypoglykaemia a betegek 9-20% – ában fordult elő évente, az életkortól és a cukorbetegség időtartamától függően, a túlsúly/elhízás a betegek 68% – ában volt jelen, és érdekes módon a DKA még mindig évente 10% – ban fordult elő a 13-26 éves betegeknél és 4-5% – ban az idősebb betegeknél (9). Ezért nem meglepő, hogy tekintettel a T1D terhére és kihívó kielégítetlen igényeire, az SGLT2 inhibitorok farmakológiai tulajdonságai klinikai fejlesztési programokat indítottak, amelyek hatósági jóváhagyást kértek, és a T1D-ben nem engedélyezett felhasználást vonzottak. a Diabetes Care ebben a számában bemutatott adatok a T2D-ben (3) és különösen a T1D-vel kapcsolatos esetek, amelyeket Peters et al. (4) adjon jó lehetőséget annak megvitatására, hogy ezek a szerek hogyan modulálják a DKA-hoz vezető patofiziológiát. Így ebben az összefüggésben kell elemeznünk az SGLT2 inhibitorokkal kapcsolatos eudka lehetséges problémáját, hogy reálisabb és praktikusabb perspektívát nyújtsunk.