Saken Ved Hånden
NYLIG, USA Food And Drug Administration (FDA) utstedte En Drug Safety Communication som advarer om økt risiko for diabetisk ketoacidose (DKA) med ukarakteristisk milde til moderate glukoseøkninger (euglykemisk DKA ) forbundet med bruk av alle godkjente natriumglukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere (1). Denne Kommunikasjonen var basert på 20 kliniske tilfeller som krever sykehusinnleggelse fanget Mellom Mars 2013 og juni 2014 I FDA Adverse Event Reporting system database. De knappe kliniske dataene antydet at de fleste dka-tilfellene ble rapportert hos pasienter med type 2 diabetes (T2D), for hvem denne klassen av legemidler er indisert; mest sannsynlig var de imidlertid insulinbehandlede pasienter, noen med type 1 diabetes (T1D). FDA identifiserte også potensielle utløsende faktorer som sammenhengende sykdom, redusert mat og væskeinntak, reduserte insulindoser og historie med alkoholinntak. Den påfølgende måneden annonserte Det Europeiske Legemiddelkontoret (EMA) 12. juni 2015 at Risikovurderingsutvalget For Legemiddelovervåking har startet en gjennomgang av alle de tre godkjente sglt2-hemmerne (kanagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin) for å evaluere risikoen FOR DKA i T2D (2). Ema-kunngjøringen hevdet at fra Mai 2015 er totalt 101 tilfeller AV DKA rapportert over hele verden i EudraVigilance hos T2D-pasienter behandlet MED SGLT2-hemmere, med en estimert eksponering over 0,5 millioner pasientår. Ingen kliniske detaljer ble gitt bortsett fra at » alle tilfeller var alvorlige og noen krevde sykehusinnleggelse. Selv om det vanligvis ledsages av høyt blodsukkernivå, var blodsukkernivået i en rekke av disse rapportene bare moderat økt » (2).
med denne bakgrunnen er det veldig rettidig at i Dette spørsmålet Om Diabetesbehandling er det to artikler om dette emnet. Erondu et al. (3) rapporter tilfeller AV DKA I T2D fra et stort klinisk utviklingsprogram Og Peters et al. (4) diskuter tilfeller fra klinisk praksis observasjoner AV t1d og T2D pasienter.Det er ikke uvanlig at alvorlige sikkerhetsproblemer knyttet til et nytt legemiddel går uoppdaget under de relativt korte kliniske utviklingsprogrammene for regulatorisk legemiddelgodkjenning. Dette gjelder spesielt når sikkerhetsproblemet er uventet, forekommer som en off-target effekt, eller bare oppstår når stoffet er brukt mye. Hvis alvorlig nok, kan problemet kreve en etikett advarsel og en klimatiltak plan eller selv vurdering av seponering. DKA ER en åpen alvorlig klinisk tilstand som bare kan glemmes hvis det foreligger mild til moderat hyperglykemi, da DET kan være tilfelle ved bruk AV sglt2-hemmere, noe som kan forsinke diagnose og behandling og til og med akselerere den progressive metabolske forverringen. Interessant nok hadde de store kliniske utviklingsprogrammene til de tre markedsførte sglt2-hemmerne, som omfattet >40 000 t2d-pasienter, ikke noe klart signal om DKA. Erondu et al. (3), som representerer Janssen, produsenten av kanagliflozin, rapporterer en relativt lav frekvens AV DKA (15 tilfeller, 12 på kanagliflozin og 3 fortsatt blindet i Kanagliflozin cardioVascular Assessment Study ) oppdaget i en retrospektiv analyse av 17 596 deltakere i utviklingsprogrammet frem Til Mai 2015. Estimert insidensrate-henholdsvis 0,5, 0,8 og 0,2 per 1000 pasientår med kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg og komparator-er dobbelt så høy som SGLT2-hemmeren. Astrazeneca Og Boehringer Ingelheim har etter vår forespørsel gitt foreløpige (upubliserte) tall som er enda lavere Enn Janssen-dataene. Hos mer enn 18 000 pasienter eksponert for dapagliflozin i det randomiserte kontrollerte t2d-studieprogrammet, inkludert DECLARE (Dapagliflozin Effekt På Kardiovaskulære Hendelser), er frekvensen av rapporterte hendelser som tyder PÅ DKA (blinde og ikke-blinde hendelser) mindre enn 0,1%. TILSVARENDE i DECLARE, med sikte på 17 150 pasienter randomisert til dapagliflozin eller placebo, er det totale antallet rapporterte blinde hendelser av potensielle DKAs mindre enn 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, personlig kommunikasjon). I en retrospektiv analyse av randomiserte fase 2-og 3-empagliflozinstudier (>13 000 t2d-deltakere) var det åtte hendelser som var konsistente MED DKA, uten at det ble observert ubalanse mellom pasienter behandlet med empagliflozin 10 mg (to hendelser), empagliflozin 25 mg (en hendelse) og placebo (fem hendelser). 7000 pasienter, er frekvensen av rapporterte blinde hendelser av DKA mindre enn 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personlig kommunikasjon).
av notatet, kanagliflozin data rapportert Av Erondu et al. (3) syntes å ha en større forekomst AV DKA, men 6 av de 12 tilfellene hadde tegn på latent autoimmun diabetes hos voksne ELLER T1D eller testet positivt for GAD65 antistoffer, og kanskje noen av de andre tilfellene kan ha vært t2d feildiagnoser. Og selv om diagnosen var riktig, var de fleste pasientene på insulinbehandling og var en DEL AV CANVAS, noe som tyder på et mer avansert T2D-stadium med betydelig β-cellesvikt.FDA anerkjente at noen av tilfellene oppstod I T1D, hvor økende off-label bruk AV SGLT2-hemmere har blitt observert, mest sannsynlig på grunn av de gunstige insulin-uavhengige glukosesenkende og vekttapseffekter. Faktisk har foreløpige proof-of-concept pilotstudier I T1D rapportert forbedringer i kortsiktig glukosekontroll med mindre glukosevariabilitet, vekttap og lavere insulindoser (5-7). Sosiale medier har spredt innledende gunstige erfaringer og kunne ha bidratt til de hevede forventningene, noe som førte til at MANGE T1D-pasienter diskuterte med sine leger tillegg AV EN sglt2-hemmer i et forsøk på å forbedre deres diabeteskontroll. FAKTISK, til tross for nye insulinanaloger og teknologiske forbedringer i insulinleveringsenheter og glukoseovervåkingssystemer, FORBLIR T1D en påtrengende og utfordrende sykdom, full av brede glukosesvingninger og hypoglykemiske episoder som frustrerer pasienter, familier og helsepersonell. Det er ikke noe bedre eksempel Enn Diabetes Control And Complications Trial (Dcct). Til tross for 6 års månedlige besøk med fremragende diabetesbehandlingsteam med ubegrensede ressurser for å oppnå En HbA1c på 7%, økte t1d-pasientene i den intensive intervensjonsgruppen tilbake til En HbA1c på 8% i de posttriale årene (8). I en nylig rapport fra T1D Exchange clinic registry (som gir det beste tverrsnittet I USA 8%, og bare 30% oppnådde et Mål HbA1c på <7%, alvorlig hypoglykemi forekom hos 9-20% av pasientene per år avhengig av alder og diabetesvarighet, overvekt/fedme var tilstede hos 68% av pasientene, og interessant nok oppstod DKA fortsatt ved 10% per år hos pasienter i alderen 13-26 år og ved 4-5% per år hos de eldre pasientene (9). Derfor er det ikke overraskende at gitt byrden AV T1D og dens utfordrende udekkede behov, førte de farmakologiske egenskapene TIL SGLT2-hemmere til kliniske utviklingsprogrammer som søkte regulatorisk godkjenning og tiltrukket off-label bruk I T1D. dataene som presenteres i dette nummeret Av Diabetesbehandling I T2D (3) og spesielt tilfellene forbundet MED T1D som presentert Av Peters et al. (4) gi en god mulighet til å diskutere hvordan disse midlene modulerer patofysiologien som fører TIL DKA. Det er derfor i denne sammenheng at vi må analysere det potensielle problemet med euDKA forbundet MED sglt2-hemmere for å gi et mer realistisk og praktisk perspektiv.