fallet till hands
nyligen, USA. Food and Drug Administration (FDA) utfärdade en Läkemedelssäkerhetskommunikation som varnar för en ökad risk för diabetisk ketoacidos (DKA) med okarakteristiskt milda till måttliga glukoshöjningar (euglykemisk DKA ) i samband med användningen av alla godkända natriumglukoskotransporter 2 (SGLT2)–hämmare (1). Detta meddelande baserades på 20 kliniska fall som krävde sjukhusvistelse fångade mellan mars 2013 och juni 2014 i FDA: s databas för Biverkningsrapporteringssystem. De knappa kliniska data som tillhandahölls antydde att de flesta DKA-fallen rapporterades hos patienter med typ 2-diabetes (T2D), för vilka denna klass av medel indikeras; troligen var de dock insulinbehandlade patienter, vissa med typ 1-diabetes (T1D). FDA identifierade också potentiella utlösande faktorer som tillstötande sjukdom, minskat mat-och vätskeintag, minskade insulindoser och historia av alkoholintag. Följande månad, på begäran av Europeiska kommissionen, meddelade Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) den 12 juni 2015 att Riskbedömningsutskottet för farmakovigilans har inlett en översyn av alla tre godkända SGLT2-hämmare (kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin) för att utvärdera risken för DKA i T2D (2). EMA-meddelandet hävdade att från och med maj 2015 har totalt 101 fall av DKA rapporterats över hela världen i EudraVigilance hos T2D-patienter behandlade med SGLT2-hämmare, med en uppskattad exponering över 0,5 miljoner patientår. Inga kliniska detaljer lämnades förutom omnämnandet att ” alla fall var allvarliga och vissa krävde sjukhusvistelse. Även om det vanligtvis åtföljs av höga blodsockernivåer, var blodsockernivåerna i ett antal av dessa rapporter bara måttligt ökade ” (2).
Med denna bakgrund är det mycket aktuellt att i denna fråga om diabetesvård finns två artiklar om detta ämne. Erondu et al. (3) rapportera fall av DKA i T2D från ett stort kliniskt utvecklingsprogram och Peters et al. (4) diskutera fall från kliniska praxisobservationer av T1D-och T2D-patienter.
det är inte ovanligt att allvarliga säkerhetsfrågor relaterade till ett nytt läkemedel inte upptäcks under de relativt korta kliniska utvecklingsprogrammen för godkännande av läkemedel. Detta gäller särskilt när säkerhetsproblemet är oväntat, som uppstår som en off-target-effekt, eller bara uppstår när läkemedlet används i stor utsträckning. Om det är tillräckligt allvarligt kan problemet kräva en etikettvarning och en begränsningsplan eller till och med övervägande av drogabstinens. DKA är ett uppenbart allvarligt kliniskt tillstånd som endast kan missas om det uppvisar mild till måttlig hyperglykemi, vilket kan vara fallet med användning av SGLT2-hämmare, vilket kan fördröja diagnos och behandling och till och med påskynda den progressiva metaboliska försämringen. Intressant är att de stora kliniska utvecklingsprogrammen för de tre marknadsförda SGLT2-hämmarna, innefattande >40 000 T2D-patienter, inte hade någon tydlig signal om DKA. Erondu et al. (3), som representerar Janssen, tillverkaren av kanagliflozin, rapporterar en relativt låg frekvens av DKA (15 fall, 12 på kanagliflozin och 3 fortfarande blindade i canagliflozin cardioVascular Assessment Study ) upptäckt i en retrospektiv analys av 17 596 deltagare i utvecklingsprogrammet fram till maj 2015. Den uppskattade incidensen-0,5, 0,8 och 0,2 per 1000 patientår med kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive komparator-om det är överväldigande, är dubbelt med SGLT2—hämmaren. AstraZeneca och Boehringer Ingelheim har efter vår undersökning lämnat preliminära (opublicerade) siffror som är ännu lägre än Janssen-uppgifterna. Hos mer än 18 000 patienter som exponerats för dapagliflozin i det randomiserade kontrollerade T2D-studieprogrammet, inklusive DECLARE (Dapagliflozin-effekt på kardiovaskulära händelser), är frekvensen av rapporterade händelser som tyder på DKA (blinda och oblindade händelser) mindre än 0,1%. På samma sätt i DECLARE, som syftar till 17 150 patienter randomiserade till dapagliflozin eller placebo, är det totala antalet rapporterade blindade händelser av potentiella DKA mindre än 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, personal communication). I en retrospektiv analys av randomiserade fas 2-och 3-empagliflozin-studier (>13 000 T2D-deltagare) fanns åtta händelser som överensstämde med DKA utan obalans observerad mellan patienter behandlade med empagliflozin 10 mg (två händelser), empagliflozin 25 mg (en händelse) och placebo (fem händelser). I cardiovascular outcome trial EMPA-REG-resultat med cirka 7 000 patienter är frekvensen av rapporterade blindade händelser av DKA mindre än 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personlig kommunikation).
Observera att kanagliflozindata rapporterade av Erondu et al. (3) verkade ha en större förekomst av DKA, men 6 av de 12 fallen hade bevis på latent autoimmun diabetes hos vuxna eller T1D eller testat positivt för GAD65-antikroppar, och kanske några av de andra fallen kan ha varit T2D-feldiagnoser. Och även om diagnosen var korrekt, var de flesta patienterna på insulinbehandling och var en del av CANVAS, vilket tyder på ett mer avancerat T2D-stadium med signifikant ovariecellfel.FDA erkände att några av fallen inträffade i T1D, där ökad off-label användning av SGLT2-hämmare har observerats, troligen på grund av de gynnsamma insulinoberoende glukossänkande och viktminskningseffekterna. Faktum är att preliminära proof-of-concept pilotstudier i T1D har rapporterat förbättringar i kortvarig glukoskontroll med mindre glukosvariation, viktminskning och lägre insulindoser (5-7). Sociala medier har spridit initiala gynnsamma erfarenheter och kunde ha bidragit till de ökade förväntningarna, vilket ledde till att många T1D-patienter diskuterade med sina läkare tillägget av en SGLT2-hämmare i ett försök att förbättra deras diabeteskontroll. Trots nya insulinanaloger och tekniska förbättringar i insulinleveransenheter och glukosövervakningssystem är T1D fortfarande en påträngande och utmanande sjukdom, fylld med stora glukossvängningar och hypoglykemiska episoder som frustrerar patienter, familjer och vårdgivare. Det finns inget bättre exempel än Diabetes Control and Comp Trial (DCCT). Trots 6 års månatliga besök med enastående diabetesbehandlingsteam med obegränsade resurser för att uppnå en HbA1c på 7% eskalerade T1D-patienterna i den intensiva interventionsgruppen tillbaka till en HbA1c på 8% i posttrialåren (8). I en färsk rapport från T1D Exchange clinic registry (som ger den bästa tvärsnitts USA. 8%, och endast 30% uppnådde ett mål HbA1c av < 7%, allvarlig hypoglykemi inträffade hos 9-20% av patienterna per år beroende på ålder och diabeteslängd, övervikt/fetma var närvarande hos 68% av patienterna, och intressant, DKA inträffade fortfarande vid 10% per år hos patienter i åldern 13-26 år och vid 4-5% per år hos de äldre patienterna (9). Därför är det inte förvånande att med tanke på bördan av T1D och dess utmanande ouppfyllda behov, de farmakologiska egenskaperna hos SGLT2-hämmare föranledde kliniska utvecklingsprogram som söker myndighetsgodkännande och lockade off-label användning i T1D. de data som presenteras i denna fråga om diabetesvård i T2D (3) och i synnerhet de fall som är förknippade med T1D som presenteras av Peters et al. (4) ger ett bra tillfälle att diskutera hur dessa medel modulerar patofysiologin som leder till DKA. Således är det i detta sammanhang att vi måste analysera det potentiella problemet med euDKA associerat med SGLT2-hämmare för att ge ett mer realistiskt och praktiskt perspektiv.