Le Cas À l’Étude
Récemment, les États-Unis ont La Food and Drug Administration (FDA) a publié une communication sur l’innocuité des médicaments qui met en garde contre un risque accru d’acidocétose diabétique (ACD) avec des élévations de glucose inhabituellement légères à modérées (ACD euglycémiques) associées à l’utilisation de tous les inhibiteurs approuvés du cotransporteur 2 sodium–glucose (SGLT2) (1). Cette communication était basée sur 20 cas cliniques nécessitant une hospitalisation capturés entre mars 2013 et juin 2014 dans la base de données du Système de déclaration des effets indésirables de la FDA. Les rares données cliniques fournies suggèrent que la plupart des cas d’ACD ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2), pour lesquels cette classe d’agents est indiquée; très probablement, cependant, il s’agissait de patients traités par insuline, certains atteints de diabète de type 1 (DT1). La FDA a également identifié des facteurs déclenchants potentiels tels que la maladie intercurrente, une consommation réduite de nourriture et de liquides, des doses d’insuline réduites et des antécédents de consommation d’alcool. Le mois suivant, à la demande de la Commission européenne, l’Agence européenne des Médicaments (EMA) a annoncé le 12 juin 2015 que le Comité d’évaluation des risques de Pharmacovigilance avait entamé un examen de l’ensemble des trois inhibiteurs de la SGLT2 approuvés (canagliflozine, dapagliflozine et empagliflozine) afin d’évaluer le risque d’ACD dans le DT2 (2). L’annonce de l’EMA a affirmé qu’en mai 2015, un total de 101 cas d’ACD avaient été rapportés dans le monde en EudraVigilance chez des patients atteints du DT2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, avec une exposition estimée à plus de 0,5 million de patients-années. Aucun détail clinique n’a été fourni, à l’exception de la mention que « tous les cas étaient graves et certains nécessitaient une hospitalisation. Bien qu’elle s’accompagne généralement d’une glycémie élevée, dans un certain nombre de ces rapports, la glycémie n’a été que modérément augmentée » (2).
Avec ce contexte, il est très opportun que dans ce numéro de Diabetes Care, il y ait deux articles sur ce sujet. Erondu et coll. (3) signaler des cas d’ACD dans le DT2 d’un vaste programme de développement clinique et Peters et al. (4) discuter des cas d’observations cliniques de patients atteints de DT1 et de DT2.
Il n’est pas rare que de graves problèmes d’innocuité liés à un nouveau médicament ne soient pas détectés pendant les programmes de développement clinique relativement courts pour l’approbation réglementaire d’un médicament. Cela est particulièrement vrai lorsque le problème de sécurité est inattendu, se produisant comme un effet hors cible, ou n’apparaît qu’une fois que le médicament est largement utilisé. S’il est suffisamment grave, le problème peut nécessiter un avertissement sur l’étiquette et un plan d’atténuation ou même la prise en compte du retrait du médicament. L’ACD est une affection clinique manifestement grave qui ne peut être oubliée que si elle présente une hyperglycémie légère à modérée, comme cela peut être le cas avec l’utilisation d’inhibiteurs de la SGLT2, ce qui pourrait retarder le diagnostic et le traitement et même accélérer la détérioration métabolique progressive. Il est intéressant de noter que les grands programmes de développement clinique des trois inhibiteurs de la SGLT2 commercialisés, comprenant > 40 000 patients atteints du DT2, ne présentaient aucun signal clair d’ACD. Erondu et coll. (3), représentant Janssen, le fabricant de la canagliflozine, a signalé une fréquence relativement faible d’ACD (15 cas, 12 sur la canagliflozine et 3 encore aveugles dans l’étude d’évaluation cardiovasculaire de la canagliflozine) détectée dans une analyse rétrospective de 17 596 participants au programme de développement jusqu’en mai 2015. Les taux d’incidence estimés – 0,5, 0,8 et 0,2 pour 1 000 années-patients avec la canagliflozine 100 mg, la canagliflozine 300 mg et le comparateur, respectivement — s’ils sont décevants, sont le double avec l’inhibiteur de la SGLT2. AstraZeneca Janssen et Boehringer Ingelheim, les deux autres fabricants d’inhibiteurs de la SGLT2 approuvés, ont fourni des chiffres préliminaires (non publiés) encore inférieurs aux données de Janssen. Chez plus de 18 000 patients exposés à la dapagliflozine dans le cadre du programme d’études randomisées contrôlées sur le DT2, y compris DECLARE (Effet de la Dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires), la fréquence des événements rapportés suggérant une DKA (événements aveugles et non aveugles) est inférieure à 0,1%. De même dans DECLARE, visant 17 150 patients randomisés en dapagliflozine ou placebo, le nombre total d’événements d’aveuglement signalés de DKAs potentiels est inférieur à 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, communication personnelle). Dans une analyse rétrospective des essais randomisés de phase 2 et 3 sur l’empagliflozine (> 13 000 participants au DT2), il y a eu huit événements compatibles avec l’ACD sans déséquilibre observé entre les patients traités par empagliflozine 10 mg (deux événements), empagliflozine 25 mg (un événement) et le placebo (cinq événements). Dans l’essai sur les résultats cardiovasculaires EMPA-REG avec environ 7 000 patients, la fréquence des événements d’ACD signalés en aveugle est inférieure à 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, communication personnelle).
À noter, les données sur la canagliflozine rapportées par Erondu et al. (3) semblait avoir une incidence plus élevée d’ACD, mais 6 des 12 cas présentaient des signes de diabète auto-immun latent chez les adultes ou de DT1 ou étaient positifs aux anticorps GAD65, et peut-être que certains des autres cas étaient des erreurs de diagnostic du DT2. Et même si le diagnostic était correct, la plupart des patients étaient sous traitement à l’insuline et faisaient partie de CANVAS, suggérant un stade T2D plus avancé avec une défaillance significative des cellules β.
La FDA a reconnu que certains des cas se sont produits dans le DT1, où une utilisation croissante d’inhibiteurs de la SGLT2 hors étiquette a été observée, probablement en raison des effets favorables d’hypoglycémie et de perte de poids indépendants de l’insuline. En effet, des études pilotes préliminaires de preuve de concept sur le DT1 ont rapporté des améliorations du contrôle du glucose à court terme avec une variabilité du glucose moindre, une perte de poids et des doses d’insuline plus faibles (5-7). Les médias sociaux ont diffusé des expériences favorables initiales et auraient pu contribuer aux attentes soulevées, conduisant de nombreux patients atteints du DT1 à discuter avec leur médecin de l’ajout d’un inhibiteur du SGLT2 dans le but d’améliorer leur contrôle du diabète. En effet, malgré les nouveaux analogues de l’insuline et les améliorations technologiques des dispositifs d’administration d’insuline et des systèmes de surveillance du glucose, le DT1 reste une maladie intrusive et difficile, caractérisée par de larges fluctuations du glucose et des épisodes hypoglycémiques qui frustrent les patients, les familles et les fournisseurs de soins de santé. Il n’y a pas de meilleur exemple que l’Essai sur le contrôle du diabète et les complications (DCCT). Malgré 6 ans de visites mensuelles avec des équipes de traitement du diabète exceptionnelles avec des ressources illimitées pour atteindre un taux d’HbA1c de 7%, les patients atteints du DT1 dans le groupe d’intervention intensive sont revenus à un taux d’HbA1c de 8% dans les années post-triales (8). Dans un rapport récent du registre de la clinique d’échange T1D (qui fournit la meilleure section transversale des États-Unis). données), l’HbA1c moyen était de8 8% et seulement 30% ont atteint un objectif d’HbA1c de < 7%, une hypoglycémie sévère est survenue chez 9 à 20% des patients par an en fonction de l’âge et de la durée du diabète, un surpoids / obésité était présent chez 68% des patients et, fait intéressant, une DKA se produisait toujours à 10% par an chez les patients âgés de 13 à 26 ans et à 4 à 5% par an chez les patients plus âgés (9). Par conséquent, il n’est pas surprenant que, compte tenu du fardeau du DT1 et de ses besoins difficiles non satisfaits, les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs du SGLT2 aient incité des programmes de développement clinique à obtenir l’approbation réglementaire et attiré une utilisation non indiquée sur l’étiquette dans le DT1.Les données présentées dans ce numéro de Diabetes Care in T2D (3) et, en particulier, les cas associés au DT1 tels que présentés par Peters et al. (4) fournir une bonne occasion de discuter de la façon dont ces agents modulent la physiopathologie conduisant à l’ACD. C’est donc dans ce contexte que nous devons analyser le problème potentiel de l’euDKA associé aux inhibiteurs du SGLT2 pour fournir une perspective plus réaliste et pratique.