Efficacité, tolérance et tolérance du traitement combiné Simvastatine-Fénofibrate à faible Dose dans l’Hyperlipidémie Mixte Primaire

Résumé et introduction

Objectif: Afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité à long terme (12 mois) du fénofibrate administré avec de la simvastatine dans le traitement de l’hyperlipidémie mixte primaire, nous avons mené une étude qui a comparé des doses croissantes de ces médicaments dans des sous-groupes d’hommes et de femmes appartenant à un échantillon clinique de patients externes.
Conception: Il s’agissait d’une étude ouverte réalisée chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte primaire (phénotype des lipoprotéines IIb) qui avaient besoin d’une approche thérapeutique combinée en raison de leur mauvaise réponse à un schéma médicamenteux unique avec un inhibiteur de l’HMG-COA réductase (simvastatine). Ainsi, un fibrate (fénofibrate) a été ajouté à la thérapie. L’étude a duré 12 mois.
Patients: Quarante-cinq patients (âge moyen: 58,9 ± 11,3 ans) présentant une hyperlipidémie mixte primaire et présentant une réponse médiocre au traitement hypolipidémique monotrope ont été recrutés. Leur taux plasmatique moyen de triglycérides était systématiquement supérieur à 300 mg/dL et le taux de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C) dépassait 160 mg/dL après au moins 6 mois d’un traitement hypolipidémique unique (simvastatine) plus un traitement diététique antiathérogène.
Interventions: Cinq patients ont reçu 10 mg de simvastatine une fois par jour en plus de 200 mg de fénofibrate; 26 patients ont reçu 20 mg de simvastatine une fois par jour plus 200 mg de fénofibrate; 11 patients ont reçu 20 mg de simvastatine une fois par jour plus 300 mg de fénofibrate; et trois patients ont reçu 30 mg de simvastatine une fois par jour plus 200 mg de fénofibrate. Les patients ont été affectés à des groupes de traitement sur la base de leur réponse relative au traitement. Ceux qui constituaient les groupes d’agents / doses progressivement plus élevés étaient les personnes présentant un risque cardiovasculaire plus élevé selon les valeurs de cholestérol total et de cholestérol des lipoprotéines non de haute densité (HDL-C).
Résultats: Le régime de double médicament administré pendant 12 mois à quatre groupes différents, selon les différentes doses combinées de simvastatine et de fénofibrate, a entraîné une réduction du cholestérol total de 18% (p ≤ 0,05) à 39% (p ≤ 0.05), en LDL-C de 21% (non significatif) à 39% (p ≤ 0,05) et en triglycérides de 35% (p ≤ 0,05) à 56% (p ≤ 0,01), et une augmentation en HDL-C de 8% (p ≤ 0,05) à 30% (non significatif). Le rapport de risque cardiovasculaire (cholestérol total / HDL-C) à la fin de l’étude a été réduit de 33 à 60%, tandis que le non-HDL-C a diminué de 25 à 38%. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté par les patients. Ni la biochimie hépatique ni la concentration sérique de créatine kinase n’ont été modifiées de manière significative. L’arrêt du traitement, si nécessaire, en cas d’apparition de preuves cliniquement subjectives ou objectives d’effets indésirables a été assuré.
Conclusion: Les résultats ont confirmé l’efficacité de l’association du fénofibrate et de la simvastatine. L’approche thérapeutique combinée s’est avérée sûre pour le traitement de l’hyperlipidémie mixte primaire, au moins chez les patients ayant une fonction hépatique et rénale normale.

Les maladies coronariennes (CHD) sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux. Des études épidémiologiques ont établi une relation directe entre l’augmentation des taux de cholestérol plasmatique total (TC) et le développement de l’athérosclérose. Une association similaire a été rapportée pour des concentrations élevées de la fraction des lipoprotéines de basse densité (LDL). Une forte relation inverse a également été trouvée entre les concentrations de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et le risque de CHD. Bien qu’il soit encore débattu de savoir si l’augmentation des triglycérides (TG) est un facteur de risque indépendant, des concentrations élevées sont généralement associées à de faibles niveaux de HDL, et ce trouble des lipoprotéines, récemment appelé syndrome de faible HDL, peut être leur lien présumé avec le risque coronaire. En outre, des études épidémiologiques telles que l’étude Prospective cardiovasculaire de Münster (PROCAM) ont démontré que l’hypertriglycéridémie associée à un taux élevé de cholestérol LDL (LDL-C) augmente significativement le risque de cardiopathie coronarienne.

L’hyperlipidémie mixte primaire (PMH) est associée à des taux élevés de LDL-C et de lipoprotéines de très basse densité (VLDL)-triglycérides. Un déficit en HDL-C léger à sévère (HDL < 40 mg/ dL) est souvent présent. Une synthèse améliorée des VLDL, une clairance réduite des LDL et peut-être un statut multifactoriel où des facteurs environnementaux interagissent avec des gènes de susceptibilité mal définis, sont considérés comme le mécanisme pathologique sous-jacent induisant cette dyslipidémie fréquente. Les patients atteints de PMH en monothérapie avec du fénofibrate ou avec un inhibiteur de l’HMG-COA réductase (statine) ne peuvent souvent obtenir qu’une amélioration partielle de leurs lipides plasmatiques et de leurs lipoprotéines. Il est généralement reconnu que la thérapie combinée peut mieux normaliser les lipides plasmatiques qu’un schéma médicamenteux unique, du moins chez les patients atteints de PMH. L’association du fénofibrate et de la simvastatine s’est avérée très efficace pour abaisser à la fois la TG et le LDL-C, tout en augmentant le HDL-C, mais l’expérience dans l’utilisation des deux médicaments administrés ensemble est encore limitée, car un risque accru de myopathie (fréquence 3-5%) a été rapporté. Parfois, cette approche thérapeutique a été associée à des complications graves, notamment une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale. La myopathie induite par les statines / fibrates semble être particulièrement fréquente en présence des caractéristiques cliniques suivantes: âge > 70 ans, un certain degré d’insuffisance rénale et hépatique, un état clinique affaibli et de fortes doses d’une statine en association avec un fibrate.

L’association d’un dérivé de l’acide fibrique tel que le fénofibrate et d’un inhibiteur de l’HMG-COA réductase tel que la simvastatine n’a pas fait l’objet d’études approfondies chez les patients atteints de PMH, et l’expérience clinique de l’administration à long terme de cette association de traitement fait toujours défaut. Cette étude visait à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité à long terme (12 mois) d’une augmentation progressive des doses combinées de fénofibrate (200-300mg une fois par jour) et de simvastatine (10, 20 et 30mg une fois par jour) chez 45 patients atteints de PMH, à risque cardiovasculaire élevé selon les directives du Panel III de traitement pour adultes.

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